耀世娱乐平台注册_作为MCL-1抑制剂的大环7-吡唑-5-基-吲哚衍生物的制作方法

作为mcl-1抑制剂的大环7-吡唑-5-基-吲哚衍生物

技术领域

1.本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为可用于治疗或预防疾病诸如癌症的mcl-1抑制剂的用途。

背景技术：

2.细胞凋亡或程序性细胞死亡对于包括造血系统的许多器官的发育和体内平衡至关重要。细胞凋亡可通过由死亡受体介导的外源性途径或通过使用b细胞淋巴瘤(bcl-2)蛋白质家族的内源性途径引发。骨髓细胞白血病-1(mcl-1)是细胞存活调节剂的bcl-2家族的成员，并且是内源性细胞凋亡途径的关键介质。mcl-1是负责维持细胞存活的五种主要抗凋亡bcl-2蛋白(mcl-1、bcl-2、bcl-xl、bcl-w和bfl1/a1)之一。mcl-1连续地并直接地抑制促凋亡bcl-2家族蛋白bak和bax的活性，并且通过仅螯合bh3凋亡致敏蛋白诸如bim和noxa而间接地阻断细胞凋亡。在各种类型的细胞应激之后的bak/bax的活化导致线粒体外膜上的聚集，并且这种聚集促进孔形成、线粒体外膜潜力的丧失以及随后细胞色素c释放到细胞溶胶中。胞质细胞色素c结合apaf-1并启动半胱天冬酶原9的募集以形成凋亡体结构(cheng等人.elife 2016；5:e17755)。凋亡体的组装活化执行者半胱氨酸蛋白酶3/7，然后这些效应子半胱天冬酶裂解各种细胞质和核蛋白以诱导细胞死亡(julian等人.cell death and differentiation 2017；24,1380-1389)。

3.避免细胞凋亡是癌症发展的确定标志并且促进肿瘤细胞的存活，否则肿瘤细胞将由于致癌应激、生长因子剥夺或dna损伤而被消除(hanahan和weinberg.cell 2011；1-44)。因此，令人惊讶地，相对于正常的非转化组织对应物，mcl-1在许多实体癌和血液癌症中高度上调。mcl-1的过表达与几种癌症的发病机理有关，其中它与不良结果、复发和侵袭性疾病相关。另外，mcl-1的过表达与以下癌症的发病机理有关：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴母细胞白血病(all)。人mcl-1遗传基因座(1q21)在肿瘤中频繁扩增并定量增加总mcl-1蛋白水平(beroukhim等人.nature 2010；463(7283)899-905)。mcl-1还介导对常规癌症治疗剂的抗性，并且响应于bcl-2功能的抑制而转录上调(yecies等人.blood 2010；115(16)3304-3313)。

4.bcl-2的小分子bh3抑制剂已经在患有慢性淋巴细胞白血病的患者中表现出临床功效，并且被fda批准用于患有cll或aml的患者(roberts等人.nejm 2016；374:311-322)。bcl-2拮抗作用的临床成功导致几种mcl-1bh3模拟物的研发，这些模拟物在血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示功效(kotschy等人.nature 2016；538 477-486，merino等人.sci.transl.med；2017(9))。

5.mcl-1除了其在介导细胞存活中的典型作用之外还调节几种细胞过程，包括线粒体完整性和dna损伤后的非同源末端连接(chen等人.jci 2018；128(1):500-516)。mcl-1的遗传缺失示出了取决于发育时间和组织缺失的一系列表型。mcl-1敲除模型揭示了mcl-1的多种作用，并且功能丧失影响广泛的表型。全球mcl-1缺陷型小鼠显示胚胎致死性并且使用

条件性遗传缺失的研究已经报告了线粒体功能障碍、自噬激活受损、b和t淋巴细胞减少、b和t细胞凋亡增加、以及心力衰竭/心肌病的发展(wang等人.genes和dev 2013；27 1351-1364,steimer等人.blood 2009；(113)2805-2815)。

6.wo2018178226公开了mcl-1抑制剂和其使用方法。

7.wo2017182625公开了用于治疗癌症的大环mcl-1抑制剂。

8.wo2018178227公开了mcl-1抑制剂的合成。

9.wo2007008627公开了作为抗凋亡mcl-1蛋白活性抑制剂的取代的苯基衍生物。

10.wo2008130970公开了7-未取代的吲哚mcl-1抑制剂。

11.wo2008131000公开了7-取代的吲哚mcl-1抑制剂。

12.wo2020063792公开了吲哚大环衍生物。

13.wo2020103864公开了作为mcl-1抑制剂的大环吲哚。

14.wo2020151738公开了作为mcl-1抑制剂的大环稠合吡唑。

15.wo2020185606公开了作为mcl-1抑制剂的大环化合物。

16.仍然需要可用于治疗或预防癌症，诸如前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴母细胞白血病(all)的mcl-1抑制剂。

技术实现要素：

17.本发明涉及式(i)的新型化合物：

[0018][0019]

以及其互变异构体和立体异构形式，其中

[0020]

x1表示

[0021][0022]

其中“a”和“b”指示变量x1如何连接到分子的其余部分；

[0023]ry

表示卤基；

[0024]

n表示0、1或2；

[0025]rz

意指氢或c

1-4

烷基；

[0026]

x2表示

[0027][0028]

其能够在两个方向上连接到分子的其余部分；

[0029]

r1表示氢；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-6

烷基：het1、nr

6ar6b

和-or3；

[0030]

r2表示氢；甲基；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1、nr

6ar6b

和-or3；

[0031]r1a

表示甲基或乙基；

[0032]

r3表示氢、c

1-4

烷基或-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0033]

r5表示氢；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：c

3-6

环烷基、het1、or4和nr

6ar6b

；

[0034]

het1表示吗啉基或四氢吡喃基；

[0035]

r4表示氢、c

1-4

烷基或-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0036]r6a

和r

6b

各自独立地表示氢或c

1-4

烷基；

[0037]

y1表示-s-、-o-、-ch

2-；

[0038]

y2表示-(ch2)

m-或-s-；

[0039]

m表示1或2；

[0040]

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0041]

本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

[0042]

另外，本发明涉及用作药物的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且涉及用于治疗或预防癌症的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0043]

在一个具体实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0044]

本发明还涉及式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药剂组合用于治疗或预防癌症的用途。

[0045]

此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧

密混合。

[0046]

本发明还涉及包含式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的药剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗或预防癌症中同时、单独或依序使用。

[0047]

另外，本发明涉及一种治疗或预防受试者的细胞增生性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式(i)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。

具体实施方式

[0048]

如本文所用，术语“卤基”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

[0049]

如本文所用，前缀“c

x-y”(其中x和y为整数)是指给定基团中的碳原子数。因此，c

1-6

烷基基团含有1至6个碳原子，依此类推。

[0050]

如本文用作基团或基团的一部分的术语“c

1-4

烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

[0051]

如本文用作基团或基团的一部分的术语“c

1-6

烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

[0052]

如本文用作基团或基团的一部分的术语“c

2-4

烷基”表示具有2至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

[0053]

如本文用作基团或基团的一部分的术语“c

2-6

烷基”表示具有2至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基，诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

[0054]

如本文用作基团或基团的一部分的术语“c

3-6

环烷基”定义为具有3至6个碳原子的完全饱和的环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0055]

技术人员清楚的是，co或c(＝o)表示羰基部分。

[0056]

通常，除非另外指明或从上下文中清楚地看出，每当术语“取代的”用于本发明中时，意指在使用“取代的”的表达中指出的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别是1至3个氢，优选地1或2个氢，更优选地1个氢被来自所示基团的选择替代，前提条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。

[0057]

取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合物”意指足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。

[0058]

技术人员将理解，术语“任选地被取代的”意指在使用“任选地被取代的”的表达中所指示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别意指取代的或未取代的)。

[0059]

当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另外指明或从上下文中清楚地看出，它们可替代相同原子上的氢，或者它们可替代该部分中不同原子上的氢原子。

[0060]

如果未另外说明，het1可适当地通过任何可用的环碳或氮原子连接到式(i)的分子的其余部分。

[0061]

将清楚的是，式(i)的化合物包括式(i-x)和(i-y)的化合物(x2的两个方向为

)

[0062][0063]

当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每个定义是独立的。

[0064]

当任何变量在任何式(例如式(i))中出现多于一次时，每个定义是独立的。

[0065]

如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如，猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是或曾经是治疗、观察或实验对象的人类。

[0066]

如本文所用，术语“治疗有效量”意指在组织系统或受试者(例如，人体)中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药剂的量。

[0067]

术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

[0068]

如本文所用，术语“治疗”旨在指其中可存在疾病进展的减慢、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定是指所有症状的完全消除。

[0069]

如本文所用，术语“本发明的化合物”或“根据本发明的化合物”意指包括式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0070]

如本文所用，具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式表示为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如，r、s)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

[0071]

在上文和下文中，术语“式(i)的化合物”意指包括其互变异构体和其立体异构形式。

[0072]

术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换使用。

[0073]

本发明包括本发明化合物的所有立体异构体作为纯立体异构体或作为两种或更多种立体异构体的混合物。

[0074]

对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。

[0075]

阻转异构体(或阻转异构体(atropoisomers))是具有特定空间构型的立体异构体，由于大的空间位阻，其产生围绕单键的受限旋转。式(i)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。

[0076]

特别地，本文公开的化合物由于围绕联芳基键的受限旋转而具有轴向手性，并且因此可作为阻转异构体的混合物存在。当化合物是纯的阻转异构体时，每个手性中心的立体化学可由ra或sa指定。此类名称还可用于富含一种阻转异构体的混合物。阻转异构和轴向手性以及构型分配规则的进一步描述可见于eliel,e.l.&wilen,s.h.’stereochemistry of organic compounds’john wiley and sons,inc.1994。

[0077]

非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键，则取代基可以是e或z构型。

[0078]

二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则取代基可以是顺式或反式构型。

[0079]

因此，只要化学上可能，本发明包括对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。

[0080]

所有那些术语，即对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。

[0081]

根据cahn-ingold-prelog系统指定绝对构型。不对称原子处的构型由r或s指定。绝对构型未知的拆分的立体异构体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的拆分的对映体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。旋光性的(ra)-和(sa)-阻转异构体可使用手性合成子、手性试剂或手性催化剂来制备，或使用本领域熟知的常规技术诸如手性hplc来拆分。

[0082]

当鉴定特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不含，即与小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别地小于2％以及最优选地小于1％相关的其它立体异构体。因此，当式(i)的化合物例如指定为(r)时，这意味着化合物基本上不含(s)异构体；当式(i)的化合物例如指定为e时，这意味着化合物基本上不含z异构体；当式(i)的化合物例如指定为顺式时，这意味着化合物基本上不含反式异构体；当式(i)的化合物例如指定为ra时，这意味着化合物基本上不含sa阻转异构体。

[0083]

药学上可接受的盐，特别是药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当碱或酸，任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，接着使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。

[0084]

如上文或下文提及的药学上可接受的盐是指包含式(i)的化合物和其溶剂化物能够形成的治疗活性的非毒性酸和非毒性碱盐形式。

[0085]

合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺

酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。

[0086]

含有酸性质子的式(i)的化合物和其溶剂化物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺盐形式。

[0087]

适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、铯、镁、钙盐等)、与有机碱的盐，该有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反，盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。

[0088]

术语溶剂化物包括式(i)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。此类溶剂加成形式的示例为例如水合物、醇化物等。

[0089]

在下述方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物，特别是对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式(i)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的对映体形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。

[0090]

如本文所用，术语“光学纯”意指产物含有至少80重量％的一种对映体和20重量％或更少的另一种对映体。优选地，产物含有至少90重量％的一种对映体和10重量％或更少的另一种对映体。在最优选的实施方案中，术语“光学纯”意指组合物含有至少99重量％的一种对映体和1％或更少的另一种对映体。

[0091]

本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。

[0092]

在本发明化合物的范围内设想如本文指定的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物，无论是天然存在还是合成产生，无论是天然丰度还是同位素富集形式。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2h、3h、

11

c、

13

c、

14

c、

13

n、

15

o、

17

o、

18

o、

32

p、

33

p、

35

s、

18

f、

36

cl、

122

i、

123

i、

125

i、

131

i、

75

br、

76

br、

77

br和

82

br。优选地，同位素选自2h、3h、

11

c和

18

f的组。更优选地，同位素为2h。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。

[0093]

本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3h和

14

c标记的那些)可用于例如底物组织分布测定。氚化(3h)和碳-14(

14

c)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2h)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如

15

o、

13

n、

11

c和

18

f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究。癌症中的pet成像可用于帮助定位和识别肿瘤、对疾病进行分期并确定合适的治疗。人癌细胞过表达许多受体或蛋白，它们是潜在的疾病特异性分子靶标。以高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的此类受体或蛋白质的放射性标记的示踪剂具有用于诊断成像和靶向放射性核素疗法的巨大

潜力(charron,carlie l.等人.tetrahedron lett.2016,57(37),4119-4127)。另外，靶特异性pet放射性示踪剂可用作生物标志物以通过例如测量靶表达和治疗反应来检查和评估病理学(austin r.等人.cancer letters(2016),doi:10.1016/j.canlet.2016.05.008)。

[0094]

本发明尤其涉及如本文所定义的式(i)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

[0095]

x1表示

[0096][0097]

其中“a”和“b”指示变量x1如何连接到分子的其余部分；

[0098]ry

表示卤基；

[0099]

n表示0、1或2；

[0100]rz

意指氢或c

1-4

烷基；

[0101]

x2表示

[0102][0103]

其能够在两个方向上连接到分子的其余部分；

[0104]

r1表示氢；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-6

烷基：het1和-or3；

[0105]

r2表示氢；甲基；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3；

[0106]r1a

表示甲基或乙基；

[0107]

r3表示氢、c

1-4

烷基或-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0108]

r5表示氢；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：c

3-6

环烷基、het1、or4和nr

6ar6b

；

[0109]

het1表示吗啉基或四氢吡喃基；

[0110]

r4表示氢、c

1-4

烷基或-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0111]r6a

和r

6b

各自独立地表示氢或c

1-4

烷基；

[0112]

y1表示-s-、-o-、-ch

2-；

[0113]

y2表示-(ch2)

m-或-s-；

[0114]

m表示1或2；

[0115]

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0116]

本发明尤其涉及如本文所定义的式(i)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

[0117]

x1表示

[0118][0119]

其中“a”和“b”指示变量x1如何连接到分子的其余部分；

[0120]ry

表示卤基；

[0121]

n表示0、1或2；

[0122]rz

意指氢或c

1-4

烷基；

[0123]

x2表示

[0124][0125]

其能够在两个方向上连接到分子的其余部分；

[0126]

r1表示氢；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-6

烷基：het1和-or3；

[0127]

r2表示氢；甲基；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3；

[0128]r1a

表示甲基或乙基；

[0129]

r3表示氢、c

1-4

烷基或-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0130]

r5表示任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：c

3-6

环烷基和het1；

[0131]

het1表示吗啉基或四氢吡喃基；

[0132]

y1表示-s-、-o-、-ch

2-；

[0133]

y2表示-(ch2)

m-或-s-；

[0134]

m表示1或2；

[0135]

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0136]

本发明尤其涉及如本文所定义的式(i)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

[0137]

x1表示

[0138][0139]

其中“a”和“b”指示变量x1如何连接到分子的其余部分；

[0140]ry

表示卤基；

[0141]

n表示0、1或2；

[0142]rz

意指氢；

[0143]

x2表示

[0144][0145]

其能够在两个方向上连接到分子的其余部分；

[0146]

r1表示氢；或任选地被一个-or3取代的c

1-6

烷基；

[0147]

r2表示甲基；

[0148]r1a

表示甲基；

[0149]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0150]

r5表示氢；或任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：het1、or4和nr

6ar6b

；

[0151]

het1表示吗啉基；

[0152]

r4表示c

1-4

烷基或-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0153]r6a

和r

6b

表示c

1-4

烷基；

[0154]

y1表示-s-；

[0155]

y2表示-(ch2)

m-或-s-；

[0156]

m表示1；

[0157]

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0158]

本发明尤其涉及如本文所定义的式(i)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

[0159]

x1表示

[0160][0161]

其中“a”和“b”指示变量x1如何连接到分子的其余部分；

[0162]ry

表示卤基；

[0163]

n表示0、1或2；

[0164]rz

意指氢；

[0165]

x2表示

[0166][0167]

其能够在两个方向上连接到分子的其余部分；

[0168]

r1表示氢；或任选地被一个-or3取代的c

1-6

烷基；

[0169]

r2表示甲基；

[0170]r1a

表示甲基；

[0171]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0172]

r5表示任选地被一个het1取代基取代的c

1-4

烷基；

[0173]

het1表示吗啉基；

[0174]

y1表示-s-；

[0175]

y2表示-(ch2)

m-或-s-；

[0176]

m表示1；

[0177]

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0178]

本发明尤其涉及如本文所定义的式(i)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式，其中

[0179]

x1表示

[0180][0181]

其中“a”和“b”指示变量x1如何连接到分子的其余部分；

[0182]ry

表示卤基；

[0183]

n表示0或1；

[0184]rz

意指氢；

[0185]

x2表示

[0186][0187]

其能够在两个方向上连接到分子的其余部分；

[0188]

r1表示氢；或任选地被一个-or3取代的c

1-6

烷基；

[0189]

r2表示甲基；

[0190]r1a

表示甲基；

[0191]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0192]

r5表示c

1-4

烷基；

[0193]

y1表示-s-；

[0194]

y2表示-(ch2)

m-或-s-；

[0195]

m表示1；

[0196]

以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0197]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0198]

y1表示-s-。

[0199]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中ry表示氟。

[0200]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0201]

n表示1；并且

[0202]ry

表示氟。

[0203]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0204]

n表示2；并且

[0205]ry

表示氟。

[0206]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0207]

n表示1或2；并且

[0208]ry

表示氟。

[0209]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r1表示氢。

[0210]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r1表示甲基。

[0211]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r2表示甲基。

[0212]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0213]

r1表示氢；或者

[0214]

任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3。

[0215]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0216]

r1表示氢；或者

[0217]

任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3；并且

[0218]

r2表示甲基。

[0219]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0220]

r1表示被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-6

烷基：het1和-or3。

[0221]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0222]

r1表示被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3。

[0223]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0224]

r1表示被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-6

烷基：het1和-or3；并且

[0225]

y2表示-(ch2)

m-。

[0226]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0227]

r1表示被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3；并且

[0228]

y2表示-(ch2)

m-。

[0229]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0230]

r1不是甲基。

[0231]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0232]

r1表示氢；或者

[0233]

被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-6

烷基：het1和-or3；并且

[0234]

r2表示甲基。

[0235]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0236]

r1表示氢；或者

[0237]

被一个-or3取代的c

1-6

烷基；并且

[0238]

r2表示甲基。

[0239]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0240]

r1表示被一个-or3取代的c

1-6

烷基；并且

[0241]

r2表示甲基。

[0242]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0243]

r1表示被一个-or3取代的亚甲基；并且

[0244]

r2表示甲基。

[0245]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0246]

r1表示被一个-or3取代的亚甲基；

[0247]

r2表示甲基；并且

[0248]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基。

[0249]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0250]

r1表示任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

2-6

烷基：het1和-or3；并且

[0251]

r2表示甲基。

[0252]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r5表示甲基。

[0253]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示0。

[0254]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示1。

[0255]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n表示2。

[0256]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中m表示1。

[0257]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中m表示2。

[0258]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中rz表示氢。

[0259]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中y1表示-s-。

[0260]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中y2表示-s-。

[0261]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中y2表示-(ch2)

m-。

[0262]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0263]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基。

[0264]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0265]

r1表示被一个-or3取代的c

1-6

烷基；并且

[0266]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基。

[0267]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0268]

r1表示被一个-or3取代的c

1-6

烷基；

[0269]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；并且

[0270]

n表示1。

[0271]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中

[0272]

r1表示被一个-or3取代的c

1-6

烷基；

[0273]

r3表示-c

2-4

烷基-o-c

1-4

烷基；

[0274]

n表示1；并且

[0275]ry

表示氟。

[0276]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r1和r2中的至少一者不是未取代的甲基。

[0277]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r5表示任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：

[0278]c3-6

环烷基、het1、or4和nr

6ar6b

。

[0279]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r5表示任选地被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：het1、or4和nr

6ar6b

。

[0280]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r5表示被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：het1、or4和nr

6ar6b

。

[0281]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中r5表示被一个选自由以下项组成的组的取代基取代的c

1-4

烷基：c

3-6

环烷基、het1、or4和nr

6ar6b

。

[0282]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中het1通过氮原子连接到式(i)的分子的其余部分。

[0283]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n为1并且其中ry位于如下所示的3位：

[0284][0285]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中n为1并且其中ry位于如下所示的3位；并且其中ry表示氟：

[0286][0287]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(i)的化合物限于式(i-x)的化合物：

[0288][0289]

将清楚的是，式(i-x)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(i)的化合物或其任何子组所定义。

[0290]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中式(i)的化合物限于式(i-y)的化合物：

[0291][0292]

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，前提条件是

[0293][0294]

并且排除其互变异构体和立体异构形式。在一个实施方案中，本发明的范围不包括所述排除的化合物和其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的范围不包括所述排除的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0295]

将清楚的是，式(i-y)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(i)的化合物或其任何子组所定义。

[0296]

在一个实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中所定义的式(i)的子组。

[0297]

在一个实施方案中，式(i)的化合物选自由以下项组成的组：示例性化合物、

[0298]

其互变异构体和立体异构形式、

[0299]

其任何药学上可接受的盐和溶剂化物中的任一者。

[0300]

上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。

[0301]

制备化合物的方法

[0302]

在该部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则对式(i)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组和其示例。

[0303]

式(i)的化合物的一些典型示例的一般制备描述于下文和示例中，并且通常由可商购获得或通过有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。下面的方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。

[0304]

另选地，本发明的化合物还可通过如下文一般方案中所述的类似反应方案与本领域技术人员常用的标准合成方法结合来制备。

[0305]

技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管这并不总是明确示出的，但可能需要保护最终产物中期望的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基基团)，以避免它们不期望地参与反应。通常，可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

[0306]

技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，在惰性气氛下，例如在n

2-气体气氛下进行反应可能是可取的或必要的。

[0307]

对于技术人员显而易见的是，可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作，例如淬灭、柱色谱法、萃取)。

[0308]

技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。

[0309]

技术人员将认识到，下文方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(i)的化合物。

[0310]

技术人员将认识到，下文方案中所示的中间体和最终化合物可根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。本文所述的中间体和化合物可以游离形式或作为其盐或溶剂化物分离。本文所述的中间体和化合物可以互变异构体和立体异构形式的混合物的形式合成，所述互变异构体和立体异构形式可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。

[0311]

式(i-x)的化合物可根据方案1制备，

[0312]

[0313]-通过使式(ii)的中间体(其中x1、y1、y2、r2、r5、rz和(ry)n如式(i)中所定义)与合适的碱(例如lioh或naoh)在合适的溶剂(诸如水或水和合适的有机溶剂(诸如二噁烷或thf，或meoh和thf的混合物)的混合物)中，在合适的温度(诸如室温或60℃)处反应。

[0314]-式(ii)的中间体可在r2位置具有保护基团，例如四氢吡喃基。在这种情况下，使式(ii)的中间体与合适的脱保护试剂(例如ptsoh(对甲苯磺酸)或hcl)在合适的溶剂(例如iproh(2-丙醇))中，在合适的温度(例如室温)处反应。在下一步骤中，可使获得的未保护的中间体(v)与合适的烷基化剂r2l(其中l为合适的离去基团，例如烷基卤化物)在存在合适的碱(例如cs2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf(n,n-二甲基甲酰胺))中，在合适的温度(例如室温或60℃)处反应，得到式i-y的化合物。

[0315]-式(ii)的中间体可通过使式(iii)的中间体(其中x1、y1、y2、r5、rz和(ry)n如式(i)中所定义，并且r2为合适的保护基团，例如四氢吡喃基(thp)，或者还可以是合适的烷基取代基，例如甲基)与合适的试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯(dead)或偶氮二甲酸二叔丁酯(dtbad))在存在合适的膦(例如pph3)的情况下，在合适的溶剂(例如thf、甲苯或它们的混合物)中，在合适的温度(例如室温或70℃)处反应来制备。

[0316]-式(iii)的中间体可通过使式(iv)的中间体(其中x1、y1、y2、r5、rz和(ry)n如式(i)中所定义，y3为ch2，并且r’以及p2为合适的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)或叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps))与合适的脱保护试剂(例如四丁基氟化铵(tbaf))在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如室温或60℃)处反应来制备。对于本领域技术人员将清楚的是，在r2为保护基团的情况下，r’和p2将必须为与r2的正交的保护基团。

[0317]-另选地，当式(iv)的中间体中的p2为4-甲氧基苄基(pmb)基团时，可能需要使用合适的脱保护试剂(例如三氟乙酸(tfa)或2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq))，在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处的另外的脱保护步骤。

[0318]-另选地，当式(iv)的中间体中y3为c＝o并且r’为me时，可能需要用合适的还原剂(例如bh3.dms(硼烷二甲硫醚))，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如室温或50℃)处的另外的还原步骤。

[0319]

对于技术人员将清楚的是，式(i-y)的化合物还可以与(i-x)类似的方式，以式(ii)、(iii)和(iv)的中间体(在异构吡唑位置处具有r2)为起始物质来制备。

[0320]

对于技术人员还将清楚的是，在式(ii)、(iv)和(v)的中间体上r5为h的情况下，可用合适的烷基卤化物r5l(其中l为合适的离去基团，例如烷基卤化物)在存在合适的碱(例如cs2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf(n,n-二甲基甲酰胺))中，在合适的温度(例如室温或60℃)处进行另外的烷基化步骤。

[0321]

另选地，式(ii)的中间体(其中r5如式i中所定义)可由式(ii)的中间体(其中r5为合适的保护基团)分两步来制备：

[0322]-首先，通过使式(ii)的中间体(其中r5为合适的保护基团，例如sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基))与合适的脱保护剂(例如tfa)在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0323]-并且，在第二步骤中，通过使获得的式(ii)的中间体(其中r5为氢)与合适的烷基化剂(例如取代的烷基卤化物)在存在合适的碱(例如cs2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如80℃)处反应。

[0324]

式(ii)的中间体(其中r5为合适的保护基团)可根据方案1-方案5，由式(xiv)的中间体(其中r5为合适的保护基团，诸如sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基))制备。

[0325]

另选地，式(i)的中间体(其中r5为烷氧基烷基基团)可通过使式(i)的中间体(其中r5为羟烷基基团)与合适的烷基化剂(例如甲基碘)在存在合适的碱(例如nah)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如0℃或室温)处反应来制备。

[0326]

式(iv)的中间体(其中x1、y2、r2、r5、rz和(ry)n如式(i)中所定义，y1为s并且y3/r’为c＝o/me或y3/r’为ch2/tbdms)可根据方案2制备，

[0327][0328]-通过使式(vii)的中间体(其中x1、rz和r5如式(i)中所定义)与式(vi)的中间体(其中r2、y2和(ry)n如式(i)中所定义，并且l定义为合适的离去基团，例如i、br、cl或oms(甲磺酸酯))在存在合适的碱(例如k2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如meoh、thf或它们的混合物)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0329]-另选地，式(iv)的中间体可通过使式(ix)的中间体(其中x1、rz和r5如式(i)中所定义，并且l定义为合适的离去基团，例如i、br、cl或oms)与式(viii)的中间体(其中r2、y2和(ry)n如式(i)中所定义)在存在合适的碱(例如k2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如meoh、thf或它们的混合物)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0330]-式(vii)的中间体可在两步程序中通过使式(x)的中间体首先在存在合适的活化剂(例如甲磺酰氯(mscl))的情况下，在存在合适的碱(例如三乙胺(et3n)的情况下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃(thf))中，在合适的温度(例如室温)处反应，然后通过与硫代乙酸钾(acsk)在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0331]-式(ix)的中间体可通过使式(x)的中间体与合适的活化剂(例如mscl或socl2，或cbr4和三苯基膦(pph3)的混合物)在合适的溶剂(诸如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0332]

对于本领域技术人员将清楚的是，式(iv)的化合物(其中rz为氢并且y1为s)还可使用类似程序以式(xiii)的中间体为起始物质来制备。

[0333]

式(iv)的中间体(其中x1、y2、r2、r5、rz和(ry)n如式(i)中所定义，y1为o并且y3/r’为c＝o/me或y3/r’为ch2/tbdms)可根据方案3制备，

[0334][0335]-通过使式(x)的中间体与式(vi)的中间体(其中l定义为合适的离去基团，例如i、br、cl或oms)在存在合适的碱(例如nah)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-5℃)处反应。

[0336]-另选地，式(iv)的中间体可通过使式(ix)的中间体与式(xi)的中间体在存在合适的碱(例如cs2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如乙腈或甲醇，或它们的混合物)中，在合适的温度(例如50℃)处反应来制备。

[0337]-式(ix)的中间体可通过使式(x)的中间体与合适的活化剂(例如，mscl)在存在合适的碱(例如et3n)的情况下，在合适的溶剂(诸如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0338]

对于本领域技术人员将清楚的是，式(iv)的化合物(其中rz为氢并且y1为o)还可使用类似程序以式(xiii)的中间体为起始物质来制备。

[0339]

式(x)的中间体(其中x1、r5和rz如式(i)中所定义并且y3/r’为ch2/tbdms)可根据方案4制备，

[0340][0341]-通过使式(xii)的中间体与合适的碳亲核试剂(例如有机镁卤化物)在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如0℃)处反应。

[0342]-式(xii)的中间体可通过使式(xiii)的中间体与合适的氧化剂(例如，mno2或dess-martin过碘烷(3-氧代-1,3-二氢-1λ5,2-苯并碘氧戊环-1,1,1-三基三乙酸酯))在合适的溶剂(诸如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0343]

式(xiii)的中间体(其中x1和r5如式(i)中所定义并且y3/r’为c＝o/me或y3/r’为ch2/tbdms)可根据方案5制备，

[0344][0345]-通过使式(xiv)的中间体(其中p3为合适的保护基团，例如pmb)与合适的脱保护剂(例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq))在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0346]-式(xiv)的中间体可通过使式(xv)的中间体与合适的烷基化试剂(例如，mei(甲基碘)或eti(乙基碘))在存在合适的碱(例如cs2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。技术人员将清楚的是，当不进行该烷基化步骤时，r5将通过合成的其余部分保持为氢。

[0347]-式(xv)的中间体(其中y3为c＝o，并且r’为me)可通过使7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1h-吲哚-2-羧酸甲酯(cas[2143010-85-7])与式(xvi)的中间体在存在合适的催化剂(例如[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(pd(dtbpf)cl2))的情况下，在存在合适的碱(例如k3po4)的情况下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，在合适的温度(例

如125℃)处反应来制备。另选地，对于式(xvi)的中间体，式(xvii)的中间体可在存在合适的催化剂(例如甲烷磺酸[(2-二环己基膦基-2′,6′-双(n,n-二甲基氨基)-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(ii)(cphos-pd-g3))的情况下，在存在合适的碱(例如na2co3或k2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷和水的混合物)中，在合适的温度(例如70℃)处反应。

[0348]-另选地，该整个合成途径可在其通过合适的保护基团试剂(例如，tbdmscl(叔丁基二甲基氯硅烷))保护之后，在存在合适的碱(例如et3n(三乙胺)或dmap(4-二甲基氨基吡啶)或它们的混合物)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如室温)处从7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1h-吲哚-2-羧酸甲酯(cas[2245716-18-9])开始，得到中间体(xviii)，其中y3为ch2并且r’为合适的保护基团，诸如tbdms。

[0349]

另选地，式(xiv)的中间体(其中r5为合适的保护基团，诸如sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基))可通过使式(xv)的中间体与合适的保护基团前体(例如，semcl(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯))在存在合适的碱(例如nah)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如0℃或室温)处反应来制备。

[0350]

式(xvi)的中间体(其中r1和r

1a

如式(i)中所定义并且p3为合适的保护基团，例如tbdms或pmb)可根据方案6制备，

[0351][0352]-通过使式(xix)的中间体与合适的三烷基甲锡烷基卤化物(例如三丁基氯化锡(bu3sncl))在存在合适的碱(例如丁基锂(buli))的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-78℃)处反应。

[0353]

式(xvii)的中间体(其中r1和r

1a

如式(i)中所定义，p3为合适的保护基团，例如tbdms或pmb，并且b(or)2表示硼酸或合适的硼酸酯)可根据方案7制备，

[0354][0355]-通过使式(xix)的中间体与合适的硼酸酯(例如异丙氧基硼酸频哪醇酯)在存在合适的碱(例如buli)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-78℃)处反应。

[0356]-式(xix)的中间体可通过使式(xx)的中间体与合适的保护基团前体(例如tbdmscl或pmbcl)在存在合适的碱(例如et3n或dmap，或它们的混合物(对于tbdmscl)，或nah(对于pmbcl))的情况下，在合适的溶剂(例如thf或dmf)中，在合适的温度(例如室温或0℃)处反应来制备。

[0357]-式(xx)的中间体可通过使式(xxi)的中间体(其中p4为合适的烷基，例如甲基)与合适的还原剂(例如libh4)在合适的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃(2-methf))中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0358]-式(xxi)的中间体可通过使式(xxii)的中间体与肼r

1a

nhnh2(其中r

1a

为合适的烷基，例如甲基)在合适的溶剂(例如无水乙醚)中，在合适的温度(例如0℃)处反应来制备。

[0359]-式(xxii)的中间体可通过使合适的式(xxiii)的β-酮酯(例如甲基4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代丁酮(cas[360783-71-7]))与合适的二烷基缩醛(例如1,1-二甲氧基-n,n-二甲基-甲胺(cas[4637-24-5]))在合适的条件下(例如在不存在溶剂的情况下)，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0360]

式(viii)的中间体(其中(ry)n和r2如式(i)中所定义，并且p2为合适的保护基团，例如tbdps或pmb)可根据方案8制备，

[0361][0362]-通过使式(vi)的中间体与acsk在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0363]-式(vi)的中间体可通过使式(xi)的中间体在存在合适的活化剂(例如socl2)的情况下，在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如0℃)处反应来制备。

[0364]

式(xi)的中间体(其中(ry)n和r2如式(i)中所定义，p2为合适的保护基团，例如tbdps或pmb，并且y2为ch2)可根据方案9制备，

[0365][0366]-通过使式(xxiv)的中间体与合适的氢化试剂(例如氢气)在存在合适的催化剂(例如pd/c)的情况下，在合适的溶剂(例如meoh)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0367]-式(xxiv)的中间体可通过使式(xxv)的中间体与合适的还原剂(例如lialh4)在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如0℃)处反应来制备。

[0368]-式(xxv)的中间体可通过使式(xxvi)的中间体与式(xxvii)的中间体在存在合适的碱(例如nah)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-10℃)处反应来制备。

[0369]-式(xxvii)的中间体可通过使式(xxviii)的中间体与合适的氧化剂(例如mno2)在合适的溶剂(例如乙腈)中，在合适的温度(例如60℃)处反应来制备。

[0370]-式(xxviii)的中间体可通过使式(xxix)的中间体与合适的还原剂(例如lialh4)在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如0℃)处反应来制备。

[0371]-式(xix)的中间体可通过使式(xxx)的中间体与合适的保护试剂(例如叔丁基(氯)二苯基硅烷(tbdpscl)或4-甲氧基苄基氯(pmbcl))在存在合适的碱(例如咪唑或nah)

的情况下，在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0372]-式(xxvi)的中间体和式(xxx)的中间体是可商购获得的或可根据文献中描述的程序制备。

[0373]

另选地，式(iii)的中间体(其中x1、r2，y2、r5、ry和n如式(i)中所定义，rz定义为h(氢)并且y1定义为ch2)可根据方案10制备，

[0374][0375]-通过使式(xxxi)的中间体(其中y3/r’为ch2/tbdms)与合适的脱保护剂(例如ptsoh)在合适的溶剂(例如meoh)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0376]-另选地，式(iii)的中间体可通过使式(xxxi)的中间体(其中y3/r’为c＝o/me)与合适的还原剂(例如bh3.dms(硼烷二甲硫醚))在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如室温或50℃)处反应来制备。

[0377]-式(xxxi)的中间体可在两步程序中通过首先使式(xxxii)的中间体与合适的硼烷(例如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-bbn)(cas[280-64-8]))在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如75℃)处反应来制备。在第二步骤中，所得中间体可与式(xxxiii)的中间体在存在合适的碱(例如k3po4)和合适的催化剂(例如，二氯[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(ii)pd(dtbpf)cl2(cas[95408-45-0]))的情况下，在合适的溶剂(例如thf和水的混合物)中，在合适的温度(例如80℃)处反应。

[0378]

式(xxxiii)的中间体(其中x2、y2、ry和n如式(i)中所定义，p2为合适的保护基团，例如tbdms，并且hal为合适的卤化物，例如溴化物)可根据方案11制备，

[0379][0380][0381]-通过使式(xxxiv)的中间体与合适的氢化剂(例如氢气)在存在合适的催化剂(例如pto2)的情况下，在合适的溶剂(例如乙酸乙酯(etoac))中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0382]-式(xxxiv)的中间体可通过使式(xxxv)的中间体与式(xxvii)的中间体在存在合适的碱(例如nah)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-30℃或0℃)处反应来制备。

[0383]-式(xxxv)的中间体可通过使合适的式(xxxvi)的卤代杂环(例如3-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-1h-吡唑(cas[2109428-60-4]))与合适的膦(例如pph3)，在合适的溶剂(例如乙腈(acn))中，在合适的温度(例如85℃)处反应来制备。

[0384]

式(xxxvi)的中间体(其中x2如式(i)中所定义，l为合适的离去基团，例如氯，并且hal为合适的卤化物，例如溴化物)可根据方案12制备，

[0385][0386]-通过使式(xxxvii)的中间体与合适的活化剂(例如亚硫酰氯)在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0387]-式(xxxvii)的中间体可通过使式(xxxviii)的中间体与合适的还原剂(例如nabh4)在合适的溶剂(例如甲醇(meoh))中，在合适的温度(例如15℃)处反应来制备。

[0388]-式(xxxviii)的中间体可通过使式(xxxix)的中间体与合适的酰化剂(例如dmf)

在存在合适的碱(例如buli)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-78℃)处反应来制备。

[0389]-式(xxxix)的中间体是可商购获得的或可根据文献中描述的程序制备。

[0390]

式(xxxii)的中间体(其中x1、r5如在式(i)中，并且y3/r’为ch2/tbdms或y3/r’为c＝o/me)可根据方案13制备，

[0391][0392]-通过使式(xl)的中间体(其中hal2为合适的卤化物，例如碘化物)与合适的试剂(例如烯丙基三丁基锡)在存在合适的催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4))的情况下，在存在合适的添加剂(例如licl)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如85℃)处反应。

[0393]-式(xl)的中间体可通过使式(xli)的中间体与合适的卤化剂(例如n-碘代琥珀酰亚胺)在存在合适的催化剂(例如双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺锌(cas[168106-25-0]))的情况下，在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如50℃)处反应来制备。

[0394]-式(xli)的中间体可通过使式(xlii)的中间体与合适的烷基化剂(例如乙基碘)在存在合适的碱(例如cs2co3)的情况下，在合适的溶剂(例如dmf)中，在合适的温度(例如80℃)处反应来制备。

[0395]-式(xlii)的中间体可通过使式(xviii)的中间体与式(xliii)的中间体(cas[847818-74-0])在存在合适的碱(例如k2co3)的情况下，在存在合适的催化剂(例如双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii))的情况下，在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷和水的混合物)中，在合适的温度(例如90℃)处反应来制备。

[0396]

另选地，式(xi)的中间体(其中(ry)n和r2如式(i)中所定义，y2为ch2ch2，并且p2为合适的保护基团，例如tbdps或pmb)可根据方案14制备，

[0397][0398]-通过使式(xliv)的中间体与合适的氢化试剂(例如氢气)在存在合适的催化剂(例如pd/c)的情况下，在合适的溶剂(例如meoh)中，在合适的温度(例如室温)处反应。

[0399]-式(xliv)的中间体可通过使式(xlv)的中间体与合适的还原剂(例如lialh4)在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如0℃)处反应来制备。

[0400]-式(xlv)的中间体可通过使式(xlvi)的中间体与式(xxvii)的中间体在存在合适的碱(例如nah)的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如-10℃)处反应来制备。

[0401]-式(xlvi)的中间体可通过使式(xlvii)的中间体与合适的膦(例如pph3)在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0402]-式(xlvii)的中间体可通过使式(xlviii)的中间体与合适的活化剂(例如socl2)在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0403]-式(xlviii)的中间体可通过使式(xlix)的中间体与合适的醇(例如meoh)在存在合适的酸(例如硫酸)的情况下，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0404]-式(xlix)的中间体可通过使式(l)的中间体与合适的脱甲基化剂(例如三溴化硼)在合适的溶剂(例如dcm)中，在合适的温度(例如-78℃或0℃)处反应来制备。

[0405]-式(l)的中间体可通过使式(li)的中间体与合适的还原剂(例如氢气)在存在合适的催化剂(例如pd/c)的情况下，在合适的溶剂(例如meoh)中，在合适的温度(例如室温)处反应来制备。

[0406]-式(li)的中间体可通过使式(lii)的中间体与合适的乙烯基化试剂(例如(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(cas[4009-98-7]))在存在合适的碱(例如叔丁醇钾(tbuok))的情况下，在合适的溶剂(例如thf)中，在合适的温度(例如0℃或室温)处反应来制备。

[0407]-式(lii)的中间体可根据文献中描述的程序制备。

[0408]

应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的一种或多种标准合成方法进一步衍生化。特定的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联程序。

[0409]

式(i)的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(i)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离式(i)的化合物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。

[0410]

在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的末端官能团(例如，伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(nh-pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9-芴基亚甲基氧羰基(fmoc)。本领域技术人员容易地确定对这种保护的需要。对于保护基团和其用途的一般描述，参见t.w.greene and p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis，第4版，wiley,hoboken,new jersey,2007。

[0411]

化合物的药理学

[0412]

已经发现，本发明的化合物抑制一种或多种mcl-1活性，诸如mcl-1抗凋亡活性。

[0413]

mcl-1抑制剂是阻断一种或多种mcl-1功能的化合物，诸如结合和抑制促效应子bak和bax或仅bh3的敏化剂(诸如bim、noxa或puma)的能力。

[0414]

本发明的化合物可抑制mcl-1促存活功能。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防，特别是治疗易受免疫系统的作用影响的疾病诸如癌症。

[0415]

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物例如通过免疫调节表现出抗肿瘤特性。

[0416]

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的方法，其中所述癌症选自本文所述的那些，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0417]

在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、b细胞急性淋巴母细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠腺癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、滤泡性淋巴瘤、胃癌、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺瘤、胰腺癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠腺癌、肾细胞癌、冒烟型多发性骨髓瘤、t细胞急性淋巴母细胞白血病、t细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。

[0418]

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症优选地自由以下项组成的组：急性淋巴母细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、b细胞急性淋巴母细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、造血系统癌症、霍奇金淋巴瘤、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、冒烟型多发性骨髓瘤、t细胞急性淋巴母细胞白血病、t细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。

[0419]

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：腺癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(包括但不限于胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(包括但不限于脑膜瘤)、神经胶质瘤(包括但不限于星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(包括但不限于子宫颈腺癌)、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌(包括但不限于结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、内皮肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(包括但不限于子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(包括但不限于食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤因肉瘤、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、胃肠道间质瘤(gist)、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(all)(包括但不限于b细胞all、t细胞all)、急性髓细胞性白血病(aml)(例如b细胞aml、t细胞aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)(例如b细胞cml、t细胞cml)和慢性淋巴细胞白血病(cll)(例如b细胞cll、t细胞cll)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(hl)(包括但不限于b细胞hl、t细胞hl)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)(例如b细胞nhl，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(hcl)、前体b淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、t细胞nhl诸如前体t淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)(例如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(mm)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(包括但不限于肾母细胞瘤(又名威尔姆斯肿瘤)、肾细胞癌)、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(hcc)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(nsclc)、鳞状肺癌(slc)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(sclc)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生异常(mpd)、真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、原因不明的骨髓外造血(amm)(又名骨髓纤维化(mf))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性中性粒细胞性白血病(cnl)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hes)、卵巢癌(包括但不限于囊腺癌、卵巢

胚胎癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(包括但不限于胰腺癌、胰管内乳头状黏液性肿瘤(ipmn)、胰岛细胞肿瘤)、前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)、皮肤癌(包括但不限于鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑素瘤、基底细胞癌(bcc))和软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)。

[0420]

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：良性单克隆丙种球蛋白病、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病，诸如急性淋巴细胞白血病(all)(包括但不限于b细胞all、t细胞all)、急性髓细胞性白血病(aml)(例如b细胞aml、t细胞aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)(例如b细胞cml、t细胞cml)和慢性淋巴细胞白血病(cll)(例如b细胞cll、t细胞cll)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(hl)(包括但不限于b细胞hl、t细胞hl)和非霍奇金淋巴瘤(nhl)(例如b细胞nhl，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(hcl)、前体b淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、t细胞nhl诸如前体t淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)(例如皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(mm)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(hcc)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(nsclc)、鳞状肺癌(slc)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(sclc)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生异常(mpd)和前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)。

[0421]

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、b细胞慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)和急性淋巴母细胞白血病(all)。

[0422]

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。

[0423]

根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可具有与免疫调节剂组合的治疗应用，诸如pd1/pdl1免疫检查点轴的抑制剂，例如结合和/或抑制pd-1的活性或pd-l1和/或ctla-4的活性的抗体(或肽)或靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体t细胞(cart)。

[0424]

根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与放射疗法或化学治

疗剂(包括但不限于抗癌剂)或向患有癌症的受试者施用的任何其他药剂组合，用于治疗所述受试者的癌症或用于治疗或预防与所述受试者癌症的治疗相关的副作用。

[0425]

根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与刺激或增强免疫应答的其他药剂(诸如疫苗)组合。

[0426]

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防癌症(其中所述癌症选自本文所述的那些)的方法，所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的联合疗法或组合疗法；其中所述联合疗法或组合疗法包括本发明的式(i)的化合物和一种或多种选自由以下项组成的组的抗癌剂：(a)免疫调节剂(诸如pd1/pdl1免疫检查点轴的抑制剂，例如结合和/或抑制pd-1的活性或pd-l1和/或ctla-4的活性的抗体(或肽))；(b)靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体t细胞(cart)；(c)放射疗法；(d)化学疗法；以及(e)刺激或增强免疫应答的药剂，诸如疫苗。

[0427]

本发明涉及用作药物的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0428]

本发明涉及用于抑制mcl-1活性的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0429]

如本文所用，除非另有说明，否则术语“抗癌剂”应涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。

[0430]

本发明涉及用于治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0431]

本发明涉及治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0432]

本发明涉及治疗和/或预防，特别是治疗疾病，优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0433]

本发明涉及用于治疗和/或预防，特别是用于治疗疾病，优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0434]

本发明涉及治疗和/或预防，特别是治疗mcl-1介导的疾病或病状，优选癌症，更优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0435]

本发明涉及用于治疗和/或预防，特别是用于治疗mcl-1介导的疾病或病状，优选癌症，更优选如本文所述的癌症(例如，多发性骨髓瘤)的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0436]

本发明涉及用于制造药物的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0437]

本发明涉及用于制造用于抑制mcl-1的药物的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0438]

本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防，特别是用于治疗癌症，优选如本文所述的癌症的药物的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。更特别地，癌症是对mcl-1的抑制有响应的癌症(例如，多发性骨髓瘤)。

[0439]

本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防，特别是用于治疗上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0440]

本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

[0441]

式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物可施用于受试者，优选人，用于治疗和/或预防上文提及的疾病中的任一者。

[0442]

鉴于式(i)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用，提供了一种治疗患有本文提及的任何疾病的受试者(优选哺乳动物，诸如人)的方法；或减缓受试者人中上文提及的任何疾病的进展的方法；或预防受试者(优选哺乳动物，诸如人)患有上文提及的任何疾病的方法。

[0443]

所述方法包括向受试者(诸如人)施用，即全身或局部施用，优选口服或静脉内施用，更优选口服施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

[0444]

本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。在一个实施方案中，治疗有效日量可为约0.005mg/kg至100mg/kg。

[0445]

实现治疗效果所需的根据本发明的化合物(在本文中也称为活性成分)的量可根据具体情况而变化，例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。本发明的方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在本发明的这些方法中，优选在施用之前配制根据本发明的化合物。

[0446]

本发明还提供了用于治疗和/或预防本文提及的病症(优选如本文所述的癌症)的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

[0447]

虽然活性成分(例如本发明的化合物)可以单独施用，但优选将其作为药物组合物施用。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。

[0448]

本发明的药物组合物可通过药房领域熟知的任何方法制备，例如，使用诸如描述于例如gennaro等人.remington’s pharmaceutical sciences(第18版，mack publishing company,1990，尤其参见part 8:pharmaceutical preparations and their manufacture)中的那些的方法。

[0449]

本发明的化合物可单独施用或与一种或多种附加的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。

[0450]

因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种产品，所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及另外作为附加的活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。

[0451]

一种或多种其他抗癌剂和根据本发明的化合物可同时(例如，在单独或单一组合物中)或按任一顺序依序施用。在一个实施方案中，两种或更多种化合物在足以确保实现有利或协同作用的时间段内和/或以足以确保实现有利或协同作用的量和/或方式施用。应了解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他抗癌剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的特定病状(尤其肿瘤)和所治疗

的特定宿主。

[0452]

以下实施例进一步说明本发明。

[0453]

实施例

[0454]

在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有起始材料均可购自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用，或另选地可由技术人员通过使用熟知的方法来合成。

[0455]

[0456]

[0457][0458]

如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可含有残余溶剂或少量杂质。

[0459]

技术人员将认识到，即使在以下实验方案中未明确提及的情况下，通常在柱色谱法纯化之后，收集所需的级分并且蒸发溶剂。

[0460]

在未指示立体化学的情况下，这意味着其是立体异构体的混合物，除非另外指明或从上下文中是清楚的。

[0461]

中间体的制备

[0462]

对于在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体，在一些情况下，在下一反应步骤中没有提及此类中间体的摩尔量，或另选地在下一反应步骤中此类中间体的估计摩尔量或理论摩尔量在下述反应方案中指出。

[0463]

中间体1

[0464][0465]

在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.06g，1.4当量)分批添加到7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1h-吲哚-2-羧酸甲酯[2245716-18-9](3.5g，9.78mmol)和咪唑(1g，1.5当量)于dcm(80ml)中的混合物中。然后添加dmap(59mg，0.05当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用dcm稀释并用水洗涤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发，得到中间体1(4.46g，87％产率)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0466]

中间体2

[0467][0468]

将tbdpscl(6.412ml，1.25当量)滴加到冷却至0℃的4-羟基-2-萘甲酸甲酯(cas[34205-71-5]，4g，19.78mmol)和咪唑(2.35g，1.75当量)于dmf(70ml)中的溶液中。一旦添加完成，将反应在室温下搅拌14h。将反应混合物用etoac(40ml)稀释，并随后用水、稀hcl水溶液(0.1m)、饱和nahco3水溶液和盐水(各30ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷：etoac-1:0至9:1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体2

(8.81g，产率：91％)。

[0469]

中间体3

[0470][0471]

将lialh4(2m溶液于thf中，9.44ml，1.05当量)缓慢添加到冷却至0℃的中间体2(8.8g，17.97mmol)于thf(70ml)中的溶液中。一旦添加完成，将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应通过缓慢添加etoac(20ml)，随后添加罗谢尔盐的饱和溶液来淬灭。将异质混合物在室温下搅拌2h。将水层用etoac(2

×

65ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(庚烷：etoac-1:0至3:1)纯化，得到呈白色固体状的中间体3(5.81g，产率：74％)。

[0472]

中间体4

[0473][0474]

在室温下，将mno2(5.81g，5当量)添加到中间体3(5.81g，13.38mmol)于acn(60ml)中的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到呈白色固体状的中间体4(5.47g，产率：94％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0475]

中间体5

[0476][0477]

在0℃下，将nah(653mg，1.1当量)添加到中间体73(8.094g，1.1当量)于thf(90ml)中的悬浮液中。将所得溶液(溶液a)在0℃下搅拌45min，然后将其冷却至-25℃。将中间体4(6.7g，15.5mmol)于thf(16ml)中的溶液缓慢添加到溶液a中，同时将温度保持在-20℃与-30℃之间。一旦添加完成，将反应在-10℃下搅拌1h。将反应在-10℃下通过缓慢添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭并用etoac(100ml)稀释。分离各层，并且用etoac(2

×

100ml)萃取

水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷：etoac-1:0至7:3)纯化，得到呈白色泡沫状的中间体5(6.75g，产率：75％)。

[0478]

中间体6

[0479][0480]

将lialh4(2m溶液于thf中，6.1ml，1.05当量)缓慢添加到冷却至0℃的中间体5(6.7g，11.64mmol)于thf(45ml)中的溶液中。一旦添加完成，将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应通过缓慢添加etoac(20ml)，随后添加罗谢尔盐的饱和溶液来淬灭。将异质混合物在室温下搅拌2h。将水层用etoac(2

×

65ml)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色泡沫状的中间体6(6.01g，产率：94％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0481]

中间体7

[0482][0483]

将中间体6(5.95g，10.89mmol)溶解于meoh(280ml)中。在氮气气氛下添加pd/c(10％，1159mg，0.1当量)。然后将反应混合物用氢气和真空吹扫(3次)，然后在室温下搅拌的同时吸收氢气(大气压，244ml，1当量)。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩，得到呈亮黄色固体状的中间体7(5.9g，产率：98％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0484]

中间体8

[0485][0486]

将亚硫酰氯(459μl，1.15当量)添加到冷却至0℃的中间体7(3g，5.47mmol)于dcm(23ml)中的溶液中。一旦添加完成，使反应升温至室温并搅拌1h。将反应用dcm(35ml)稀释，用饱和nahco3水溶液(2

×

50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(庚烷/etoac-1:0至8:2)纯化，得到呈无色油状物的中间体8(2.65g，产率：85％)，其在静置时结晶成白色无定形固体。

[0487]

中间体9

[0488][0489]

将甲基4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代丁酮(cas[360783-71-7])(6.29g，33.07mmol)与1,1-二甲氧基-n,n-二甲基-甲胺(cas[4637-24-5])(4.92g，1.25当量)混合并在室温下搅拌2h，得到中间体9(10g，假设定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0490]

中间体10

[0491][0492]

在0℃下，将甲基肼(2.14ml，1当量)于无水et2o(120ml)中的溶液滴加到中间体9(10g，40.70mmol)于无水et2o(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(200g，梯度：从dcm 100％升至dcm/meoh 98/2)纯化，得到呈淡黄色油状物的中间体10(4.20g，产率：45％)。

[0493]

中间体11

[0494][0495]

在0℃下，在氮气气氛下，将氢化锂铝(2m的thf溶液，9.2ml，1当量)滴加到中间体10(4.2g，18.40mmol)于无水thf(75ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后添加湿thf(50ml)，随后滴加水(5ml)。使反应混合物升温至室温。添加硅藻土，随后添加mgso4。将混合物在室温下搅拌5min。将悬浮液过滤，将固体用etoac洗涤，并且将滤液减压浓缩，得到中间体11(3.55g，产率：96％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0496]

中间体12

[0497][0498]

在0℃下，在氮气气氛下，将nah(0.88g，1.25当量)分批添加到中间体11(3.55g，17.7mmol)于无水dmf(50ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后使其升温至室温持续20min。添加4-甲氧基苄基氯(3.12ml，1.3当量)和ki(0.29g，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应用水(100ml)淬灭并用etoac(150ml)稀释。将有机层分离并用盐水(3

×

50ml)洗涤。将合并的水层用etoac(100ml)反萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，庚烷/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈无色油状物的中间体12(5.3g，产率：93％)。

[0499]

中间体13

[0500][0501]

在-78℃下，在氮气气氛下，将buli(2.5m的己烷溶液，1.87ml，1.5当量)滴加到中间体12(1.0g，3.12mmol)于无水thf(16ml)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(cas[61676-62-8])(1.0ml，1.60当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2h。将混合物通过添加饱和nh4cl水溶液(10ml)淬灭并且将混合物用etoac(50ml)和水(5ml)稀释。将有机层分离并用盐水(10ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体13(1.4g，产率：100％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0502]

中间体14

[0503][0504]

在氮气气氛下，将cphos-pd-g3(cas[1447963-73-6])(79mg，0.05当量)添加到中间体13(1.98g，2.2当量)、中间体1(900mg，1.95mmol)和k2co3(808mg，3.0当量)于1,4-二噁烷(20ml)和水(2ml)中的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌3h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释并用水(50ml)洗涤。将水层用etoac(50ml)萃取，并且将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g，梯度：dcm/meoh 100/0至97/3)纯化，得到中间体14(3.1g)，该中间体仍不纯并且无需进一步纯化即可使用。

[0505]

中间体15

[0506][0507]

将ch3i(0.29ml，1.6当量)添加到中间体14(3.1g，2.92mmol)和cssco3(1.42g，1.5当量)于dmf(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用etoac(75ml)和水(50ml)稀释。将有机层分离并用盐水(2

×

25ml)洗涤。将水层用etoac(25ml)反萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：庚烷/

etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈无色糊状物的中间体15(820mg，产率：39％)。

[0508]

中间体16

[0509][0510]

将ddq(343mg，1.5当量)添加到中间体15(720mg，1.0mmol)于dcm(14ml)和水(1.4ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(30ml)处理。分离各层，并且将水层用dcm(30ml)反萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：dcm/meoh 100/0至97/3)纯化，得到呈无色糊状物的中间体16(587mg，产率：98％)。

[0511]

中间体17

[0512][0513]

在0℃下，将dipea(214.8μl，1.3当量)，随后mscl(89μl，1.2当量)添加到中间体16(570mg，0.96mmol)于无水dcm(11ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后添

加硫代乙酸钾(219mg，2当量)于无水dmf(6ml)中的溶液，并且使反应混合物升温至室温并搅拌16h。将反应混合物用etoac(50ml)和水(30ml)稀释。分离各层，并且将水层用etoac(30ml)反萃取。将合并的有机层用盐水(3

×

20ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：庚烷/etoac 100/0至40/60)纯化，得到呈无色糊状物的中间体17(513mg，产率：82％)。

[0514]

中间体18

[0515][0516]

将中间体17(505mg，0.77mmol)和中间体8(501mg，1.2当量)溶解于meoh(10ml)和thf(3ml)中。添加k2co3(214mg，2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物减压浓缩，并且将残余物在etoac(50ml)和水(30ml)之间分配。分离各层，并且将水层用etoac(2

×

30ml)反萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g，梯度：dcm/meoh 100/0至94/6)纯化，得到呈泡沫状固体状的中间体18(508mg，产率：75％)。

[0517]

中间体19

[0518][0519]

将一水合对甲苯磺酸(146mg；1.1当量)添加到中间体18(610mg，0.69mmol)于meoh(6ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于dcm(30ml)中并用饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤。分离各层，并且将水层用dcm(2

×

20ml)反萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g，梯度：dcm/meoh 100/0至95/5)纯化，得到呈泡沫状白色固体状的中间体19(465mg，产率：88％)。

[0520]

中间体20和中间体21

[0521][0522]

中间体20：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0523]

中间体21：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0524]

用注射器泵(0.1ml/min)将中间体19(465mg，0.611mmol)和dtbad(cas[870-50-8])(280mg，2.0当量)于甲苯(11ml)和thf(2ml)中的溶液添加到pph3(320mg，2当量)于甲苯(11ml)中的溶液，同时在70℃下搅拌。一旦添加完成，使反应混合物冷却至室温并减压浓

缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：etoac/meoh 100/0至99/1)纯化。将获得的泡沫状白色固体通过制备型sfc(固定相：daicel chiralpak ad 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)进一步纯化，得到中间体20(155mg，产率：34％)和中间体21(160mg，产率：35％)。

[0525]

中间体22

[0526][0527]

在0℃下，将氢化钠(4.8g，1.2当量)分批添加到(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲醇(cas[112029-98-8])(11.2g，100mmol)于dmf(220ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后添加4-甲氧基苄基氯(14.9ml，1.1当量)和ki(1.6g，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。缓慢添加水(300ml)，并且将混合物用etoac(300ml

×

3)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈无色油状物的中间体22(16.42g，产率：71％)。

[0528]

中间体23

[0529][0530]

在-78℃下，在氮气气氛下，将buli(2.5m的己烷溶液，42.4ml，1.5当量)添加到中间体22(16.4g，70.6mmol)于thf(320ml)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢添加三丁基氯化锡(34.5g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物缓慢倒入饱和kf水溶液(300ml)中，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液用etoac(400ml

×

3)萃取，用盐水(600ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到黄色油状物。将该油状物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈无色油状物的中间体23(29.42g，产率：80％)。

[0531]

中间体24

[0532][0533]

在氮气气氛下，将中间体23(3.38g，1.05当量)和k3po4(3.27g，2.5当量)添加到中间体1(3.0g，6.18mmol)于无水甲苯(30ml)中的搅拌溶液中。然后，添加[1,1

′‑

双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)[95408-45-0](409mg，0.1当量)，并且将反应混合物在125℃下搅拌16h。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(2

×

50ml)萃取。分离各层，用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至40/60)纯化，得到呈棕色油状物的中间体24(2.96g，产率：78％)。

[0534]

中间体25

[0535][0536]

在氮气气氛下，将mei(0.44ml，1.5当量)和cs2co3(2.36g，1.5当量)添加到中间体24(2.96g，4.83mmol)于无水dmf(30ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加水(30ml)，并且将混合物用etoac(2

×

50ml)萃取。将有机层分离，用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至50/50)纯化，得到呈黄色油状物的中间体25(2.85g，产率：94％)。

[0537]

中间体26

[0538][0539]

将ddq(1.27g，1.5当量)添加到中间体25(2.35g，3.75mmol)于dcm(30ml)和水(3ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加饱和nahco3水溶液(30ml)并且将混合物用dcm(2

×

50ml)萃取。将有机层分离，用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在35℃下蒸发，得到黑色油状物，将该黑色油状物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至20/80)纯化，得到呈浅黄色油状物的中间体26(2.85g，产率：68％)。

[0540]

中间体27

[0541][0542]

在0℃下，将cbr4(668mg，2.0当量)以小部分添加到中间体26(510mg，1mmol)和pph3(529mg，2当量)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌2h。将溶剂真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈黄色固体状的中间体27(550mg，产率：95％)。

[0543]

中间体28

[0544][0545]

将meoh(10ml)添加到中间体27(550mg，0.96mmol)、乙硫酸、s-[[5-[[[4-(乙酰氧

基)-2-萘基]硫基]甲基]-1-甲基-1h-吡唑-3-基]甲基]酯(cas[2245716-36-1])(581mg，1.5当量)和pph3(25mg，0.1当量)的混合物中。将所得溶液冷却至0℃并用氮气脱气三次。添加k2co3(467mg，3.5当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物过滤并用etoac(20ml)洗涤。将滤液蒸发，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈黄色固体状的中间体28(420mg，产率：54％)。

[0546]

中间体29

[0547][0548]

将中间体28(420mg，0.52mmol)和tbaf(1m的thf溶液，1ml，2当量)于thf(1ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈黄色固体状的中间体29(265mg，产率：74％)。

[0549]

中间体30和中间体31

[0550][0551]

中间体30：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0552]

中间体31：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0553]

在氮气气氛下，将pbu3(273μl，3.0当量)和add(cas[10465-81-3])(280mg，3.0当量)添加到中间体29(255mg，0.369mmol)于dcm(12ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加水(5ml)和dcm(15ml)。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(梯度：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化。将获得的产物通过制备型sfc(固定相：diacel chiralpak ad(30

×

250mm，10μm，流动相：co2，40％iproh+0.1％nh

3.

h2o)进一步纯化，得到中间体30(65mg，产率：47％)和中间体31(65mg，产率：47％)。

[0554]

中间体32

[0555][0556]

在0℃下，将nah(2.01g，1.2当量)添加到(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲醇(cas[103946-59-4])(5.3g，42mmol)于无水dmf(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后滴加对甲氧基苄基氯(7.24g，1.1当量)，随后添加ki(697mg，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应通过添加饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭，并且将混合物用etoac(150ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到黄色油状物。将该油状物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈黄色油状物的中间体32(8.2g，产率：79％)。

[0557]

中间体33

[0558][0559]

根据与中间体23类似的程序，以中间体32而不是中间体22为起始物质来制备中间体33。

[0560]

中间体34

[0561][0562]

在氮气气氛下，将pdcl2(dtbpf)(424mg，0.1当量)添加到中间体1(3g，6.5mmol)、中间体33(3.66g，1.05当量)和k3po4(3.45g，2.5当量)于甲苯(30ml)中的溶液中，并且将反应混合物在125℃下搅拌过夜。添加水(50ml)，并且将混合物用etoac(100ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至40/60)纯化，得到呈棕色油状物的中间体34(3g，产率：74％)。

[0563]

中间体35

[0564][0565]

将mei(0.45ml，1.5当量)和cs2co3(2.34g，1.5当量)添加到中间体34(3g，4.79mmol)于无水dmf(40ml)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(60ml)，并且将混合物用etoac(100ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到呈棕色油状物的中间体35(2.86g，产率：91％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0566]

中间体36

[0567][0568]

将ddq(1.49g，1.5当量)，随后水(4ml)添加到中间体35于dcm(40ml)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2h。将反应通过添加饱和nahco3水溶液(30ml)淬灭并且将混合物用dcm(50ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并在35℃下蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至20/80)纯化，得到呈黄色固体状的中间体36(1.13g，产率：49％)。

[0569]

中间体37

[0570][0571]

在0℃下，将cbr4(1.08g，1.5当量)和pph3(0.85g，1.5当量)添加到中间体36(1.13g，2.17mmol)于无水dcm(20ml)中的溶液中，并且将反应混合物在相同温度处搅拌2h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至70/30)纯化，得到呈无色油状物的中间体37(630mg，产率：50％)。

[0572]

中间体38

[0573][0574]

将硫代乙酸钾(197mg，1.6当量)添加到中间体37(630mg，1.08mmol)于acn(12ml)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水(20ml)，并且将混合物用etoac(20ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到呈黄色油状物的中间体38(540mg，产率：78％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0575]

中间体39

[0576][0577]

将3-[[[3-(氯甲基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基]甲基]硫基]-1-萘酚(cas[2245716-35-0])(218mg，1.5当量)、pph3(11mg，0.1当量)和k2co3(176mg，3当量)添加到中间体38(270mg，0.42mmol)于无水meoh(5.4ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10ml)，并且将混合物用etoac(15ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到呈棕色油状物的中间体39(490mg，产率：76％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0578]

中间体40

[0579][0580]

在氮气气氛下，将tbaf(1m的thf溶液，1.2ml，3.7当量)添加到中间体39(490mg，0.32mmol)于无水thf(5ml)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。添加水(10ml)，并且将混合物用etoac(20ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至0/100，然后etoac/甲醇100/0至80/20)纯化，得到呈白色固体状的中间体40(220mg，产率：89％)。

[0581]

中间体41和中间体42

[0582][0583]

中间体41：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0584]

中间体42：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0585]

将addp(cas[10465-81-3])(217mg，3当量)和n-bu3p(174mg，3当量)添加到中间体40(220mg，0.29mmol)于无水dcm(13ml)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10ml)，将混合物用dcm(20ml

×

2)萃取。将合并的有机层合并，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至30/70)纯化。将获得的产物通过制备型sfc(固定相：daicel chiralpak ad(250mm

×

30mm，10μm)，流动相：co2/iproh(0.1％nh3.h2o)60/40)纯化，得到中间体41(50mg；产率：36％)和中间体42(50mg，产率：36％)，两者均为白色固体。

[0586]

中间体43

[0587][0588]

在氮气气氛下，将tbdpscl(14.66g，1.5当量)添加到冷却至0℃的7-氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯(cas[2092726-85-5])(8g，35.555mmol)和咪唑(7.26，3当量)于dcm(500ml)中的溶液中。一旦添加完成，将反应在室温下搅拌过夜。将反应通过添加水(100ml)淬灭。将混合物用etoac(3

×

200ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚：etoac-1:0至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体43(14g，产率：86％)。

[0589]

中间体44

[0590]

[0591]

在氮气气氛下，将lialh4(1.39g，1.2当量)缓慢添加到冷却至0℃的中间体43(14g，30.528mmol)于thf(200ml)中的溶液中。一旦添加完成，将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下，将反应通过缓慢添加水(2ml)，随后添加10％naoh水溶液(2ml)来淬灭。将异质混合物过滤，并且用dcm(200ml)洗涤滤饼。将滤液蒸发，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚：etoac-1:0至1:1)纯化，得到呈黄色固体状的中间体44(12g，产率：90％)。

[0592]

中间体45

[0593][0594]

在室温下，将mno2(29.074g，12当量)添加到中间体44(12g，27.869mmol)于dcm(200ml)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac，100/0至50/50)纯化，得到呈黄色油状物的中间体45(12g，产率：99％)。

[0595]

中间体46

[0596][0597]

在0℃下，将nah(60％矿物油溶液，1.448g，1.3当量)添加到中间体73(13.812g，1.1当量)于thf(200ml)中的悬浮液中。将所得溶液在该温度处搅拌1h，然后冷却至-30℃。将中间体45(12g，27.847mmol)缓慢添加到该溶液中，同时将温度保持在-20℃与-30℃之间。一旦添加完成，将反应在-30℃下搅拌2h。将反应通过缓慢添加水(100ml)淬灭。将混合物用dcm(3

×

300ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚：etoac-1:0至1:1)纯化，得到呈白色固体状的中间体46(13g，产率：82％)。

[0598]

中间体47

[0599][0600]

在存在pd/c(10％，2g)的情况下，将中间体46(13g，23.02mmol)于meoh(75ml)和thf(75ml)中的溶液在25℃(15psi h2)处氢化。将反应混合物搅拌16h。在吸收h2(1当量)之后，滤出催化剂，并且将滤液蒸发，得到呈无色油状物的中间体47(13g，产率：100％)。

[0601]

中间体48

[0602][0603]

在0℃下，在氮气气氛下，将lialh4(1.045g，1.2当量)分批添加到中间体47(13g，22.94mmol)于thf(200ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。然后在0℃下滴加水(1ml)，随后滴加10％naoh水溶液(1ml)。将反应混合物过滤，并用dcm(200ml)洗涤滤饼，并且将滤液蒸发。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac，100/0至0/100)纯化，得到呈白色固体状的中间体48(10.4g，产率：84％)。

[0604]

中间体49

[0605]

[0606]

在氮气气氛下，将中间体48(12g，22.27mmol)于无水dcm(140ml)中的溶液冷却至0℃。滴加socl2(1.86ml，1.15当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌30min。将反应混合物用dcm(100ml)和饱和nahco3水溶液(100ml)稀释。分离水层，并且将有机层用饱和nahco3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的中间体49(12.4g，认为是定量的)，其在静置时固化。

[0607]

中间体50

[0608][0609]

将中间体17(115mg，0.176mmol)和中间体49(118mg，1.2当量)溶解于meoh(2.3ml)和thf(0.7ml)的混合物中。然后添加k2co3(49mg，2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物在水(20ml)和etoac(30ml)之间分配。分离各层，并且用etoac(2

×

15ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于meoh(5ml)中，并且添加ptsoh(101mg，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于dcm(20ml)中，并用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤。将水层用dcm(2

×

10ml)萃取，并且将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：dcm/meoh 100/0至96/4)纯化，得到呈泡沫状的中间体50(95mg，产率：69％)。

[0610]

中间体51和中间体52

[0611][0612]

中间体51：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0613]

中间体52：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0614]

用注射器泵(0.1ml/min)将中间体50(95mg，0.122mmol)和dtbad(80mg，2.5当量)于甲苯(2.5ml)和thf(0.5ml)中的溶液添加到pph3(80mg，2.5当量)于在70℃下搅拌的甲苯(2.5ml)中的溶液中。一旦添加完成，将反应混合物冷却至室温，并且将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(24g，梯度：etoac/meoh 100/0至99/1)纯化，得到白色固体。将该固体阻转异构体通过制备型sfc(固定相：chiralpak daicel ic 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)分离，得到中间体51(21mg，产率：23％)和中间体52(23mg，产率：25％)。

[0615]

中间体53

[0616][0617]

将dipea(0.64ml，2当量)，随后甲磺酸酐(0.65g，2当量)添加到冷却至0℃的中间体48(1.0g，1.86mmol)于thf(45ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。然后将碘化钠(1.39g，5当量)添加到混合物中，并且将其在室温下进一步搅拌1h。将反应混合物用dcm(100ml)稀释并用水(20ml)洗涤。将水层用dcm/iproh 3:1(2

×

30ml)萃取，将合并的有机层经mgso4干燥并减压浓缩，得到深黄色油状物。将该油状物通过硅胶快速柱色谱法(sio2，24g柱，0％-3％meoh的dcm溶液)纯化，得到中间体53(1.1g，产率：91％)。

[0618]

中间体54

[0619][0620]

将meoh(10ml)添加到中间体53(450mg，0.694mmol)、中间体38(441mg，1.1当量)和pph3(18mg，0.1当量)的混合物中。将所得溶液冷却至0℃并用氮气脱气三次。添加k2co3(288mg，3当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并蒸发滤液，得到中间体54(680mg，产率：93％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0621]

中间体55

[0622][0623]

在0℃下，将tbaf(1m溶液于thf中，1.96ml，3当量)添加到中间体54(680mg，0.653mmol)于thf(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。滴加水(1ml)并过滤混合物。分离各层，并且将有机层在压力下蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac100/0至1/2)纯化，得到呈白色固体状的中间体55(400mg，产率：87％)。

[0624]

中间体56和中间体57

[0625][0626]

中间体56：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0627]

中间体57：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0628]

在室温下，在氮气气氛下，将n-bu3p(319mg，3当量)和addp(cas[10465-81-3])(398mg，3当量)添加到中间体55(370mg，0.525mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水(10ml)添加到反应混合物中。分离各层，并且用dcm(10ml

×

3)萃取水层。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化。将所获得的产物通过制备型sfc(柱：phenomenex-cellulose-2(250mm

×

30mm，5μm)，溶剂a：超临界co2，溶剂b：0.1％nh

3 meoh，a/b 45/55)纯化，得到中间体56(108mg，产率：30％)和中间体57(112mg，产率：31％)，两者均为黄色固体。

[0629]

中间体58

[0630][0631]

在0℃下，将ms2o(468mg，2当量)缓慢添加到中间体7(700mg，1.344mmol)和dipea(667μl，3当量)于dcm(15ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5h。然后在0℃下将lii(540mg，3当量)添加到反应混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应通过添加水(20ml)淬灭并且将混合物用dcm(30ml

×

2)萃取。将有机层真空浓缩，得到中间体58(1.2g，不纯)，该中间体立即用于下一步骤。

[0632]

中间体59

[0633][0634]

将k2co3(489mg，3当量)和pph3(31mg，0.1当量)添加到中间体58(1.2g，1.18mmol)和中间体38(598mg，0.8当量)于meoh中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将残余物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离各层，并且用etoac(50ml)萃取水层。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/etoac 100/0至20/80)纯化，得到呈白色固体状的中间体59(690mg，75％纯，产率：55％)。

[0635]

中间体60

[0636][0637]

将tbaf(1m的thf溶液，1.3ml，2当量)添加到中间体59(690mg，0.653mmol)于thf(8ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将etoac(60ml)添加到反应混合物中，并且将其用水(20ml

×

2)和盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/etoac 100/0至0/100)纯化，得到呈白色固体状的中间体60(450mg，产率：99％)。

[0638]

中间体61和中间体62

[0639][0640]

中间体61：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0641]

中间体62：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0642]

在0℃下，在氮气气氛下，将addp(cas[10465-81-3])(489mg，3当量)添加到中间体60(450mg，0.645mmol)和n-bu3p(479μl，3当量)于dcm(40ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/etoac 100/0至10/90)纯化，得到白色固体。将该固体通过制备型sfc(daicel chiralpak ic(250mm

×

30mm，5μm)；流动相：a：超临界co2，b：0.1％nh3.h2o的etoh溶液，a:b＝60:40)纯化，得到中间体61(140mg，产率：29％)和中间体62(120mg，产率：27％)，两者均为白色固体。

[0643]

中间体63

[0644][0645]

将pph3(19.53g，1.2当量)添加到3-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-1h-吡唑(cas[2109428-60-4])(13g，62mmol)于acn(150ml)中的溶液中，并且将反应混合物在85℃下搅拌16h。将溶剂蒸发。将残余物添加到石油醚(100ml)中，并且将该混合物在室温下搅拌1h。将固体过滤并真空干燥，得到呈白色固体状的中间体63(25g，产率：84％)。

[0646]

中间体64

[0647][0648]

在0℃下，将nah(60％于矿物油中，975mg，1.3当量)添加到中间体63(9g，18.76mmol)于thf(100ml)中的溶液中，并且将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后在-30℃下

添加中间体45(9.79g，1.1当量)，并且将反应混合物在-30℃下搅拌2h。将反应通过添加nh4cl水溶液(50ml)淬灭。用etoac(100ml

×

3)萃取混合物。将合并的有机层用na2so4干燥并且将溶剂蒸发，得到呈黄色油状物的粗产物。将该油状物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至85/15)纯化，得到呈白色固体状的中间体64(9g，产率：81％)。

[0649]

中间体65

[0650][0651]

在氢气气氛下，将pto2(1.04g，0.3当量)添加到中间体64(9g，15.25mmol)于etoac(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物过滤并且将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/etoac 100/0至85/15)纯化，得到呈白色固体状的中间体65(7.4g，产率：83％)。

[0652]

中间体66

[0653][0654]

将中间体1(1g，2.17mmol)溶解于1,4-二噁烷(28ml)中。添加1-甲基-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(cas[847818-74-0])(542mg，1.2当量)、k2co3(600mg，2当量)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii)(cas[887919-35-9])(154mg，0.1当量)，随后添加水(2ml)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。为了推动反应完成，在2h后添加更多的硼酸酯(452mg，1当量)和pd催化剂(154mg，0.1当量)。反应16h后，将反应混合物经硅藻土过滤，并真空浓缩。将粗混合物倒入水中，并且将所得固体过滤并真空干燥，得到呈浅黄色固体状的中间体66(880mg，产率：81％)。

[0655]

中间体67

[0656][0657]

将中间体66(880mg，1.75mmol)溶解于dmf(14ml)中。添加cs2co3(1142mg，2当量)和碘乙烷(0.28ml，2当量)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。将混合物在etoac和水之间分配，并分离各层。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/etoac 100/0至10/90)纯化，得到中间体67(850mg，99％)。

[0658]

中间体68

[0659][0660]

将中间体67(3g，5.2mmol)溶解于无水dcm(33ml)中。添加n-碘琥珀酰亚胺(1405mg，1.2当量)和双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺锌(cas[168106-25-0])(977mg，0.3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将溶液真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(庚烷/etoac：100/0至10/90)直接纯化，得到中间体68(1.42g，产率：44％)。

[0661]

中间体69

[0662][0663]

将中间体68(881mg，1.43mmol)溶解于无水dmf(11ml)中。添加licl(67mg，1.1当量)、烯丙基三丁基锡(0.9ml，2当量)和pd(pph3)4(83mg，0.05当量)，并且将小瓶密封。将反应混合物在85℃下在微波烘箱中搅拌4h。将反应混合物在etoac和水之间分配。分离各层，并且将有机层用水洗涤。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18 obd-5μm，50

×

250mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)纯化，得到中间体69(483mg，产率：64％)。

[0664]

中间体70

[0665][0666]

将中间体69(741mg，1.4mmol)溶解于thf(16ml)中，并且添加9-bbn(cas[280-64-8])(14ml，0.5m的thf溶液，5当量)。将反应混合物在75℃下搅拌40min。将溶液冷却至室温，并且将中间体65(821mg，1当量)、k3po4(890mg，3当量)和pd(dtbpf)cl2(cas[95408-45-0])(182mg，0.2当量)一次性添加到溶液中。将溶液用氮气脱气并且将小瓶密封。然后添加水(1.5ml)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(庚烷/etoac 100/0至10/90)直接纯化，得到浅黄色油状物。将该油状物溶解于meoh(20ml)中，并且添加一水合对甲苯磺酸(1329mg，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶液真空浓缩并用etoac稀释。将该溶液用饱和nahco3水溶液洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh 100/0至90/10)纯化，得到呈浅黄色油状物的中间体70(400mg，产率：42％)。

[0667]

中间体71和中间体72

[0668][0669]

中间体71：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0670]

中间体72：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0671]

将pph3(573mg，4当量)溶解于先前用氮气脱气的甲苯(17ml)中。将该溶液(溶液a)用氮气彻底脱气15min。在另一个小瓶中，将中间体70(375mg，0.55mmol)溶解于先前脱气的甲苯(17ml)和thf(3ml)中。将该溶液(溶液b)用氮气彻底脱气10min。然后通过注射器泵(0.1ml/min)将溶液b滴加到升温至70℃的溶液a中。添加完成后，将反应混合物在70℃下进一步搅拌10min，然后将其真空浓缩。将残余物通过制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18 obd-10μm，50

×

150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)，随后制备型sfc(固定相：chiralpak diacel ad 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化，得到中间体71(50mg，产率：14％)和中间体72(30mg，产率：8％)。

[0672]

中间体73

[0673][0674]

将5-(氯甲基)-1-甲基-1h-吡唑-3-羧酸甲酯(cas[2245938-86-5]，24g，0.13mol)和三苯基膦(37g，0.13mol，1.05当量)于acn(250ml)中的溶液回流16h。将白色悬浮液真空浓缩并用etoac(100ml)研磨16h。通过过滤收集固体并干燥，得到呈白色固体状的中间体73(54.8g，产率96％)。

[0675]

中间体74

[0676][0677]

在0℃下，将nah(60％于矿物油中，61.9g，1548.2mmol，1.1当量)添加到4-(叔丁

基)1-乙基2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(cas[77924-28-8]，523.8g，1548.2mmol，1.1当量)于thf(3500ml)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后，将溶解于thf(1500ml)中的2,3-二氟苯甲醛(200g，1407.4mmol)添加到溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应通过添加冷水(2000ml)淬灭。将所得混合物用etoac(3

×

3000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的中间体74(538g，假设定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0678]

中间体75

[0679][0680]

将中间体74(538g，1648.6mmol)溶解于tfa(2000ml)中，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。添加甲苯并减压蒸发，得到呈黄色固体状的中间体75(533g，假设定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0681]

中间体76

[0682][0683]

将naoac(161.8g，1972.4mmol，1当量)添加到中间体75(533g，1972.4mmol)于乙酸酐(3600ml)中的溶液中。将所得溶液在130℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用水(1000ml)稀释并用etoac(3

×

3000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(etoac/石油醚0/100至30/70)纯化，得到呈黄色固体状的中间体76(190g，产率：33％)。

[0684]

中间体77

[0685][0686]

将k2co3(75.86g，548.85mmol，1.7当量)添加到中间体76(95g，322.85mmol)于etoh(1500ml)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将溶液过滤并减压浓缩。将hcl水溶液(0.5m，500ml)添加到残余物中，并且将混合物用etoac(3

×

2000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的中间体77(70.4g，产率：86％)，该中间体无

需进一步纯化即可使用。

[0687]

中间体78

[0688][0689]

在氮气气氛下，将叔丁基氯二苯基硅烷(92.066g，334.955mmol，1.2当量)和dmap(6.820g，55.826mmol，0.2当量)添加到中间体77(70.4g，279.129mmol)于thf(1500ml)中的溶液中。然后添加咪唑(28.471g，418.694mmol，1.5当量)。将所得溶液在50℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应用水(500ml)淬灭。将所得混合物用etoac(3

×

1000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(etoac/石油醚0/100至20/80)纯化，得到呈黄色固体状的中间体78(114g，产率：83％)。

[0690]

中间体79

[0691][0692]

在0℃下，将溶解于thf(200ml)中的lialh4(10.596g，278.835mmol，1.2当量)添加到中间体78(114g，232.362mmol)于thf(1500ml)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应通过添加十水合硫酸钠淬灭。将所得混合物过滤，并且将滤饼用etoac(3

×

1000ml)洗涤。将合并的有机层浓缩，得到呈白色固体状的中间体79(94.6g，产率：91％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0693]

中间体80

[0694][0695]

将dess-martin过碘烷(cas[87413-09-0]，267.773g，631.331mmol，3当量)添加到

中间体79(94.4g，210.444mmol)于dcm(1500ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。将反应通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液(1000ml)淬灭。将所得混合物用dcm(3

×

2000ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/etoac 100/0至50/50)纯化，得到呈白色固体状的中间体80(70g，产率：74％)。

[0696]

中间体81

[0697][0698]

将中间体73(61.794g，137.047mmol，1.2当量)添加到中间体80(51g，114.206mmol)于thf(2l)中的混合物中。在0℃下，将nah(60％于矿物油中，6.8g，171.309mmol，1.5当量)添加到反应混合物中，并且将混合物在室温下搅拌40min。将反应通过添加饱和nh4cl水溶液(2l)淬灭。将混合物用etoac(3

×

1l)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/etoac 8/1)纯化，得到呈白色固体状的中间体81(59g，产率：88％)。

[0699]

中间体82

[0700][0701]

将pd/c(10％，10g，0.17当量)添加到中间体81(58g，99.535mmol)于etoac(1l)和thf(200ml)中的溶液中。在氢气气氛下，将混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚/etoac 5/1)纯化，得到呈无色油状物的中间体82(38g，产率：65％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0702]

中间体83

[0703][0704]

在0℃下，将溶解于thf(20ml)中的lialh4(2.89g，75.93mmol，1.2当量)添加到中间体82(37g，63.277mmol)于thf(240ml)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应通过添加十水合硫酸钠淬灭。将所得混合物过滤，并且将滤饼用etoac(3

×

200ml)洗涤。将合并的有机层浓缩，并且将残余物用石油醚和乙醚研磨，得到呈白色固体状的中间体83(15.5g，产率：41％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0705]

中间体84

[0706][0707]

在氮气气氛下，将中间体83(1.0g，1.70mmol)于无水dcm(15ml)中的溶液冷却至0℃。滴加socl2(0.141ml，1.95mmol，1.15当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用dcm(35ml)和饱和nahco3水溶液(15ml)稀释。分离各层，并且将有机层用饱和nahco3水溶液(15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色糊状物的中间体84(1030mg，产率：98％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0708]

中间体85

[0709][0710]

将中间体17(500mg，0.77mmol)和中间体84(529mg，0.92mmol，1.2当量)溶解于meoh(9ml)和thf(3ml)中。然后添加k2co3(212mg，1.53mmol，2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩，并且将残余物在水(25ml)和etoac(50ml)之间分配。分离各层，并且用etoac(25ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于meoh(10ml)中，并且添加ptsa.h2o(437mg，2.30mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于dcm(100ml)中，并用饱和nahco3水溶液(50ml)洗涤。用dcm(50ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g，梯度：dcm/meoh(nh3)100/0至96/4)纯化，得到呈白色固体状的中间体85(330mg，产率：54％)。

[0711]

中间体86和中间体87

[0712]

[0713]

中间体86：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0714]

中间体87：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0715]

用注射器泵(0.1ml/min)将中间体85(330mg，0.414mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(191mg，0.829mmol，2当量)于甲苯(9ml)和thf(2ml)中的溶液添加到三苯基膦(217mg，0.829mmol，2当量)于在70℃下搅拌的甲苯(9ml)中的溶液中。一旦添加完成，使反应冷却至室温，并减压除去挥发物。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g，梯度：etoac/meoh 100/0至98/2)，随后制备型sfc(固定相：chiralpak daicel ig 20

×

250mm，流动相：co2，iproh+0.4％iprnh2)纯化，得到中间体86(71mg，产率：22％)和中间体87(67mg，产率：21％)。

[0716]

中间体88

[0717][0718]

将5-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代戊酸乙酯(cas[1350526-27-0]，85g，389.467mmol)于dmf-dma(58.011g，486.834mmol，1.25当量)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状物的中间体88(100g，产率：94％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0719]

中间体89

[0720][0721]

将甲基肼硫酸盐(63.1g，437.6mmol，1.04当量)和乙酸钠(77.3g，942.5mmol，2.24当量)添加到中间体88(115g，420.7mmol)于etoh(1500ml)中的溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌16h。添加水(500ml)，并且将混合物用dcm(800ml

×

3)萃取。将有机层用盐水(1000ml)洗涤。将合并的有机层减压浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/etoac 3/1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体89(48g，产率：44％)。

[0722]

中间体90

[0723]

[0724]

在0℃下，将lialh4(3.558g，93.64mmol，1.2当量)添加到中间体89(20g，78.03mmol)于thf(300ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应通过添加十水合硫酸钠(30g)淬灭。滤出固体并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的中间体90(16g，产率：96％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0725]

中间体91

[0726][0727]

将nah(60％于矿物油中，3.734g，93.34mmol，1.25当量)添加到中间体90(16g，74.68mmol)于dmf(300ml)中的溶液中，并且将混合物在0℃下搅拌10min，并在室温下搅拌70min。添加4-甲氧基苄基氯(15.20g，97.08mmol，1.3当量)和ki(1.240g，7.47mmol，0.1当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。添加水(200ml)并且将混合物用etoac(200ml

×

3)萃取。将有机层用水(100ml

×

2)和盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(dcm/meoh 10/1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体91(16g，产率：45％)。

[0728]

中间体92

[0729][0730]

将正丁基锂(23.9ml，59.8mmol，2当量)添加到中间体91(10g，29.9mmol)于thf(100ml)中的溶液中，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(8.9g，47.8mmol，1.6当量)，并在-78℃下继续搅拌30min以及在室温下搅拌1h。将反应混合物添加到饱和nh4cl水溶液(100ml)中。用etoac(50ml

×

3)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到呈黄色油状物的中间体92(16g，产率：45％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0731]

中间体93

[0732][0733]

在氮气气氛下，在微波烘箱中，将中间体92(3.996g，8.680mmol，2当量)、中间体1(2g，4.340mmol)、palladacycle gen.3(cas[1447963-73-6]，350mg，0.434mmol，0.1当量)和na2co3(1380mg，13.018mmol，3当量)于二噁烷(24ml)和水(3ml)中的混合物在55℃下搅拌30min。将混合物用水(80ml)稀释并用etoac(100ml

×

3)萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物用快速柱色谱法(dcm/meoh 10/1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体93(11.6g，59％纯)。

[0734]

中间体94

[0735][0736]

将甲基碘(4.61g，32.476mmol，2当量)和cs2co3(10.58g，32.476mmol，2当量)添加到中间体93(11.6g，16.238mmol)于dmf(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(80ml)稀释并用etoac(80ml

×

3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/etoac 1/2)纯化，得到呈红色油状物的中间体94(4.1g，产率：32％)。

[0737]

中间体95

[0738][0739]

将ddq(2.665g，11.738mmol，1.5当量)和水(13ml)添加到中间体94(5.7g，7.826mmol)于dcm(130ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，并用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤。用dcm(100ml

×

3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(dcm/meoh 10/1)纯化，得到呈棕色油状物的中间体95(4.0g，产率：84％)。

[0740]

中间体96

[0741][0742]

将中间体95(1g，1.644mmol)于dcm(50ml)中的溶液通过鼓泡通入氮气10min来脱气。在0℃下，在氮气气氛下添加et3n(0.5g，4.932mmol，3当量)和mscl(0.57g，4.932mmol，3当量)，并且将反应混合物在0℃下搅拌10min。将通过鼓泡通入氮气20min来脱气的硫代乙酸钾(1.88g，16.441mmol，10当量)于dmf(20ml)中的溶液添加到反应混合物中，并且将其在室温下搅拌30min。将混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml

×

3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/etoac 5/1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体96(1.05g，产率：96％)。

[0743]

中间体97

[0744][0745]

在氮气气氛下，将中间体96(1g，1.50mmol)和中间体49(0.92g，1.65mmol，1.1当量)于meoh(100ml)中的溶液在室温下搅拌10min。添加k2co3(0.415g，3.00mmol，2当量)，并且在氮气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物减压浓缩。将残余物用水(50ml)稀释，并且将该混合物用etoac(50ml

×

3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的中间体97(1.45g，假设定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0746]

中间体98

[0747][0748]

将ptsa.h2o(353mg，1.85mmol，1.2当量)添加到中间体97(1.4g，1.54mmol)于meoh(150ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水(200ml)稀释并用etoac(200ml

×

3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(dcm/meoh 10/1)纯化，得到呈黄色油状物的中间体98(1g，产率：82％)。

[0749]

中间体99和中间体100

[0750][0751]

中间体99：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0752]

中间体100：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0753]

在氮气气氛下，将中间体98(900mg，1.14mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(1.05g，4.54mmol，4当量)于甲苯(25ml)和thf(5ml)中的溶液在室温下搅拌10min。在70℃下，在氮气气氛下，在10min内将该溶液滴加到三苯基膦(1.19g，4.54mmol，4当量)于甲苯(25ml)中的溶液中。添加后，将反应混合物在相同温度处进一步搅拌30min。然后将混合物减压浓缩，并且将残余物通过反相快速色谱法(柱：c18 spherical，20μm-35μm，100a，330g；流动相a：acn，流动相b：h2o(0.05％0.5m nh4hco

3-h2o)，梯度：30min内30％至100％)，随后制备型手性hplc(柱：chiralpak if，2*25cm，5μm；流动相a：己烷：dcm＝3:1(0.5％2m nh

3-meoh)，流动相b：etoh；梯度：14min内50％b至50％b)纯化，得到中间体99(60mg，产率：7％)和中间体100(70mg，产率：8％)。

[0754]

中间体101

[0755][0756]

在氮气气氛下，将中间体24(7.13g，9.67mmol)溶解于无水dmf(200ml)中并且将该溶液冷却至0℃。添加nah(60％分散体于矿物油中，425mg，10.63mmol，1.1当量)，并且将溶液在0℃下搅拌30min。添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.05ml，11.60mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物倒入盐水中，并且将混合物用

etoac萃取。将水层再次用etoac萃取两次。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱法(biotage sfar 50g；洗脱液：(etoac/etoh 3/1)：庚烷0:100至40:60)纯化，得到呈黑色油状物的中间体101(5.35g，产率：75％)。

[0757]

中间体102、中间体102a和中间体102b

[0758][0759]

中间体102：阻转异构体的混合物

[0760]

中间体102a：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0761]

中间体102b：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0762]

将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(232mg，1.02mmol，1.5当量)添加到中间体101(703mg，0.68mmol)于dcm(15ml)和水(2ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用dcm和饱和nahco3水溶液稀释，并且分离各层。将水层再次用dcm萃取。将合并的有机层通过在extrelut nt3上过滤来干燥，并蒸发。将残余物通过柱色谱法(biotage sfar 25g；(etoac/etoh 3/1)：庚烷0:100-》40:60)纯化，得到呈黑色油状物的中间体102(406mg，84％纯，产率：80％)。

[0763]

在另一个实验中，通过制备型sfc(固定相：chiralpak daicel ic20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)将3.6g批次的中间体102分离成其阻转异构体，得到中间体102a(1.24g)和中间体102b(1.22g)。

[0764]

中间体103

[0765][0766]

将硫代乙酸钾(1376mg，12.05mmol，5当量)溶解于dmf(先前用氮气脱气)中。将分子筛(500mg)添加到该溶液(溶液a)中，并且将其保持在氮气下。在0℃下，在氮气气氛下将dipea(0.623ml，3.62mmol，1.5当量)添加到中间体102(1.21g，2.41mmol)于无水dcm(15ml)中的溶液中，并且将该溶液用氮气脱气3min。然后在0℃下添加mscl(0.225ml，2.89mmol，

1.2当量)，并且将反应混合物(溶液b)在0℃下搅拌10min。然后将溶液b一次性添加到在30℃下搅拌的溶液a中。在室温下继续搅拌15min。将反应混合物用etoac稀释并倒入饱和nahco3水溶液中。将合并的有机层用mgso4干燥，真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(庚烷/(etoac:etoh 3:1)100/0至10/90)纯化，得到中间体103(1.062g，80％纯，产率：64％)。

[0767]

中间体104

[0768][0769]

将溶解于无水和氮气脱气的meoh(17ml)中的中间体103(1.062g，1.93mmol)滴加到中间体53(1252mg，1.93mmol，1当量)和k2co3(320mg，2.316mmol，1.2当量)于氮气脱气的meoh(17ml)和氮气脱气的thf(9ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并且将残余物用etoac和饱和nahco3水溶液稀释。将有机层用水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh 100/0至90/10)纯化，得到呈橙色油状物的中间体104(792mg，80％纯，产率：41％)。

[0770]

中间体105

[0771][0772]

将ptsa.h2o(67mg，0.391mmol，1.2当量)添加到中间体104(322mg，0.326mmol)于meoh(2ml)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。将溶剂蒸发并且使残余物吸收在etoac中并用饱和nahco3水溶液洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh 9/1)纯化，得到呈泡沫状的中间体105(321mg，定量产率)。

[0773]

中间体106和中间体107

[0774][0775]

中间体106：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0776]

中间体107：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0777]

通过注射器泵将中间体105(321mg，0.475mmol)和dtbad(164mg，0.712mmol，1.5当量)于氮气脱气的无水甲苯(19ml)和氮气脱气的无水thf(1.5ml)中的溶液滴加(0.1ml/min)到三苯基膦(249mg，0.949mmol，2当量)于氮气脱气的无水甲苯(19ml)中的溶液中，同时在70℃下在氮气气氛下搅拌。添加完成后，在70℃下继续搅拌10min。将溶剂蒸发，并且将残余物通过制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18obd-10μm，50

×

150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)，随后制备型sfc(固定相：chiralpak diacel ad 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化，得到中间体106(45mg，产率：14％)和中间体107(45mg，产率：14％)。

[0778]

中间体108

[0779][0780]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0781]

在室温下，将4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(16.3mg，0.059mmol，1.5当量)添加到中间体106(26mg，0.039mmol)和cs2co3(32.2mg，0.099mmol，2.5当量)于无水dmf(1ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且使残余物吸收在etoac中并用水洗涤。将有机层蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/(etoac:etoh 3:1)100/0至0/100)纯化，得到中间体108(22mg，产率：72％)。

[0782]

中间体109

[0783][0784]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0785]

将1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(7μl，0.055mmol，1.5当量)添加到中间体106(24mg，0.036mmol)和cs2co3(30mg，0.091mmol，2.5当量)于dmf(1ml)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且使残余物吸收在etoac中并用水洗涤。将有机层蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh 100/0至90/10)纯化，得到中间体109(20mg，产率：65％)。

[0786]

中间体110

[0787][0788]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0789]

根据与中间体108类似的程序，以中间体107而不是中间体106为起始物质来制备中间体110。

[0790]

中间体111

[0791][0792]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0793]

根据与中间体109类似的程序，以中间体107而不是中间体106为起始物质来制备中间体111。

[0794]

中间体112

[0795][0796]

将cs2co3(7711mg，23.67mmol，2.5当量)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(2.145ml，14.2mmol，1.5当量)添加到中间体24(8.28g，9.47mmol)于dmf(73ml)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac稀释并用水洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(biotage sfar柱200g，庚烷/(etoac:etoh 3:1))纯化，得到呈棕色油状物的中间体112(8.4g，72％纯，产率：86％)。

[0797]

中间体113

[0798][0799]

将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2781mg，12.25mmol，1.5当量)添加到中间体112(8.4g，8.17mmol)于dcm(157ml)和水(18ml)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将饱和nahco3水溶液(20ml)添加到反应混合物中，并且将其剧烈搅拌5min。将反应混合物用dcm稀释并且分离各层。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱法(biotage sfar 200g；洗脱液：庚烷/(etoac:etoh 3:1)100/0至60/40)纯化，得到呈浅棕色油状物的中间体113(4.64g，82％纯，产率：75％)。

[0800]

中间体114

[0801][0802]

根据与中间体103类似的程序，以中间体113而不是中间体102为起始物质来制备中间体114。

[0803]

中间体115

[0804][0805]

将溶解于氮气脱气的无水meoh(42ml)中的中间体114(3.55g，5.23mmol)滴加到中间体53(5092mg，7.85mmol，1.5当量)和k2co3(2170mg，15.70mmol，3当量)于氮气脱气的meoh(47ml)和氮气脱气的thf(23ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并且将残余物用etoac和饱和nahco3水溶液稀释。将有机层用水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/etoac 10/1)纯化，得到呈橙色油状物的中间体115(5.62g，50％纯，产率：58％)。

[0806]

中间体116

[0807][0808]

将tbaf(1m的thf溶液，3.671ml，3.671mmol，1当量)添加到中间体115(5.62g，3.671mmol)于脱气的无水thf(30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(biotage sfar 100g，庚烷/(etoac:etoh 3:1)100/0至20/80)纯化，得到呈深棕色油状物的中间体116(2.36g，70％纯，产率：56％)。

[0809]

中间体117

[0810][0811]

通过注射器泵将中间体116(260mg，0.226mmol)和dtbad(208mg，0.905mmol，4当量)于氮气脱气的无水甲苯(7ml)和氮气脱气的无水thf(1.3ml)中的溶液滴加(0.1ml/min)到三苯基膦(237mg，0.905mmol，4当量)于氮气脱气的无水甲苯(7ml)中的溶液中，同时在70℃下在氮气气氛下搅拌。添加完成后，在70℃下继续搅拌10min。将溶剂蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(10g biotage sfar柱，庚烷/(etoac:etoh 3:1)100/0至70/30)纯化，得到呈白色固体状的中间体117(120mg，产率：61％)。

[0812]

中间体118

[0813][0814]

将lioh(33mg，1.373mmol，10当量)添加到中间体117(120mg，0.137mmol)于meoh(5.6ml)、thf(5.6ml)和水(2.5ml)中的溶液中。将反应混合物在55℃下搅拌1h。将溶剂蒸发，并且使用hcl水溶液(1m)将剩余的水层调节至ph 6。然后用etoac萃取溶液。将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发，得到中间体118(76mg，产率：72％)，该中间体无需任何进一步纯化即可使用。

[0815]

中间体119

[0816][0817]

在0℃下，在氮气气氛下将dipea(0.181ml，1.05mmol，2当量)，随后ms2o(110mg，0.63mmol，1.2当量)添加到中间体102(389mg，0.525mmol)于dcm(3ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5min。然后通过注射器将该溶液转移到硫代乙酸钾(180mg，1.575mmol，3当量)于先前氮气脱气的dmf(6ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用etoac稀释并用水洗涤。将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(biotage sfar 10g，庚烷/(etoac:etoh3:1))纯化，得到中间体119(246mg，产率：69％)。

[0818]

中间体120

[0819][0820]

根据与中间体115类似的程序，以中间体119而不是中间体114为起始物质来制备中间体120。

[0821]

中间体121

[0822][0823]

将tbaf(1m的thf溶液，0.391ml，0.391mmol，1.2当量)添加到中间体120(300mg，0.326mmol)于thf(2.6ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(biotage sfar 10g；庚烷/(etoac:etoh 3:1))纯化，得到中间体121(115mg，产率：44％)。

[0824]

中间体122

[0825][0826]

根据与中间体117类似的程序，以中间体121而不是中间体116为起始物质来制备中间体122。

[0827]

中间体106和中间体107(替代性合成)

[0828][0829]

中间体106：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0830]

中间体107：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0831]

在室温下，将tfa(0.116ml，1.522mmol，20当量)滴加到中间体122(60mg，0.076mmol)于无水dcm(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过制备型sfc(固定相：chiralpak diacel ad 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化，得到不纯的中间体106和纯的中间体107(9mg，产率：18％)。将不纯的中间体106再次通过制备型sfc(固定相：chiralpak diacel ic 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化，得到纯的中间体106(10mg，产率：20％)。

[0832]

中间体123

[0833][0834]

中间体123：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0835]

将cs2co3(99mg，0.304mmol，2.5当量)和2-溴-n,n-二甲基乙胺氢溴酸盐(cas[2862-39-7]，42mg，0.182mmol，1.5当量)添加到中间体107(80mg，0.122mmol)于dmf(4ml)中的溶液中，并且将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释并且用水(2

×

5ml)洗涤。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱法(biotage sfar 10g；庚烷/(etoac:etoh 3:1)100/0至10/90)纯化，得到呈油状物的不纯的中间体123(44mg，50％纯，产率：25％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

[0836]

化合物的制备

[0837]

化合物1

[0838][0839]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0840]

将lioh.h2o(9mg，3当量)于水(0.3ml)中的溶液添加到中间体41(50mg，0.073mmol)于thf/meoh(0.9ml/0.3ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌3h。用hcl水溶液(1n)将反应混合物的ph调节至5，并且将混合物用dcm(10ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 100

×

30mm

×

3μm；洗脱液：水(0.225％甲酸v/v)/acn47/53至17/83)纯化，在冻干后得到呈白色固体状的化合物1(31mg，产率：62％)。

[0841]1h nmr(400mhz,meoh-d4)δppm 2.26(s,3h),2.30-2.52(m,2h),2.82-2.91(m,2h),2.94-3.01(m,1h),3.16-3.30(m,2h),3.44(s,3h),3.50(s,3h),3.59-3.67(m,1h),3.77(s,3h),3.91-4.11(m,4h),4.70(s,1h),6.53(s,1h),7.06(d,j＝8.78hz,1h),7.30(s,1h),7.45-7.52(m,2h),7.68(dd,j＝6.40,2.89hz,1h),7.86(d,j＝8.53hz,1h),8.13-8.21(m,1h)

[0842]

化合物2

[0843][0844]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0845]

将lioh(9mg，3当量)于水(0.3ml)中的溶液添加到中间体42(50mg，0.073mmol)于thf/meoh(0.9ml/0.3ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌3h。用hcl水溶液(1n)将反应混合物的ph调节至5，并且将混合物用dcm(10ml

×

2)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 100

×

30mm

×

3μm；洗脱液：水(0.225％甲酸v/v)/acn47/53至17/83)纯化，在冻干后得到呈白色固体状的化合物2(27mg，产率55％)。

[0846]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δppm 2.26(s,3h),2.31-2.55(m,2h),2.83-2.92(m,2h),2.94-3.02(m,1h),3.18-3.30(m,2h),3.44(s,3h),3.50(s,3h),3.58-3.69(m,1h),3.77(s,3h),3.91-4.12(m,4h),4.70(s,1h),6.53(d,j＝1.25hz,1h),7.06(d,j＝8.53hz,1h),7.30(s,1h),7.44-7.52(m,2h),7.64-7.71(m,1h),7.85(d,j＝8.53hz,1h),8.13-8.20(m,1h)

[0847]

化合物3

[0848][0849]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0850]

将lioh(75mg，15当量)添加到中间体20(155mg，0.21mmol)于meoh(1.4ml)、thf(1.4ml)和水(0.7ml)的混合物中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物冷却，用meoh稀释，并通过制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18 obd-10μm，30

×

150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)纯化，得到呈白色固体状的化合物3(117mg；产率：77％)。

[0851]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.15-2.36(m,2h),2.76-2.91(m,3h),2.95-3.08(m,3h),3.10-3.22(m,2h),3.24(s,3h),3.36(d,j＝14.1hz,1h),3.40(s,3h),3.43(s,3h),3.44-3.53(m,8h),3.67-3.76(m,1h),3.77-3.86(m,1h),4.46(d,j＝12.0hz,1h),4.54(d,j＝12.0hz,1h),4.92(s,1h),6.18(s,1h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),7.19(s,1h),7.39-7.51(m,2h),7.70-7.76(m,1h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),8.10-8.19(m,1h)。

[0852]

化合物4

[0853][0854]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0855]

根据与化合物3类似的程序，以中间体21而不是中间体20为起始物质来制备化合物4。

[0856]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.14-2.32(m,2h),2.76-2.91(m,3h),2.95-3.09(m,3h),3.10-3.22(m,2h),3.24(s,3h),3.35(d,j＝13.9hz,1h),3.40(s,3h),3.43(s,3h),3.44-3.53(m,8h),3.68-3.77(m,1h),3.78-3.86(m,1h),4.46(d,j＝11.9hz,1h),4.54(d,j＝11.9hz,1h),4.92(s,1h),6.18(s,1h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),7.19(s,1h),7.40-7.52(m,2h),7.70-7.77(m,1h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),8.10-8.18(m,1h)。

[0857]

化合物5

[0858][0859]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0860]

将lioh.h2o(61mg，15当量)添加到中间体30(65mg，0.097mmol)于thf/meoh/水2/1/1(4ml)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且将水(3ml)添加到残余物中。添加hcl水溶液(1m)以达到ph～5。用etoac(10ml

×

3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发，得到呈白色固体状的化合物5(60mg，产率：93％)。

[0861]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δppm 2.41(br d,j＝3.53hz,2h)2.67-2.80(m,2h)2.87

(d,j＝14.55hz,1h)3.16(d,j＝14.55hz,1h)3.22(br dd,j＝9.81,4.96hz,1h)3.40(s,3h)3.54(s,3h)3.62(dt,j＝13.73,4.60hz,1h)3.77(s,3h)3.91-4.07(m,4h)4.67(s,1h)6.52(s,1h)7.06(d,j＝8.60hz,1h)7.18(s,1h)7.40-7.46(m,2h)7.51(s,1h)7.62(dd,j＝6.50,2.98hz,1h)7.85(d,j＝8.60hz,1h)8.07(dd,j＝6.28,3.42hz,1h)

[0862]

化合物6

[0863][0864]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0865]

根据与化合物5类似的程序，以中间体31而不是中间体30为起始物质来制备化合物6。

[0866]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δppm 2.41(br s,2h)2.75(q,j＝14.31hz,2h)2.87(d,j＝14.31hz,1h)3.12-3.25(m,2h)3.40(s,3h)3.54(s,3h)3.59-3.68(m,1h)3.77(s,3h)3.92-4.07(m,4h)4.67(s,1h)6.52(s,1h)7.06(d,j＝8.53hz,1h)7.18(s,1h)7.39-7.47(m,2h)7.51(s,1h)7.62(dd,j＝6.53,3.01hz,1h)7.85(d,j＝8.78hz,1h)8.04-8.11(m,1h)

[0867]

化合物7

[0868][0869]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0870]

将lioh(10mg，15当量)于水(0.2ml)中的溶液添加到中间体51(21mg，0.028mmol)于thf(0.3ml)和meoh(0.3ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物冷

却至室温并减压浓缩。将残余物在dcm(15ml)和水(5ml)之间分配，并用hcl(1n的水溶液)处理直到ph 2-3。分离有机层并用dcm(2

×

10ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于meoh中并蒸发两次，获得呈灰白色固体状的化合物7(12mg，产率：58％)。

[0871]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.13-2.34(m,2h),2.76-2.88(m,3h),2.92-3.06(m,3h),3.11-3.21(m,2h),3.23(s,3h),3.33(d,j＝14.5hz,1h),3.39(s,3h),3.41(s,3h),3.43-3.52(m,8h),3.66-3.75(m,1h),3.76-3.84(m,1h),4.45(d,j＝11.9hz,1h),4.53(d,j＝11.9hz,1h),4.91(s,1h),6.12(s,1h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.16(s,1h),7.30(td,j＝8.9,2.6hz,1h),7.49(dd,j＝10.5,2.6hz,1h),7.82(d,j＝8.6hz,1h),8.18(dd,j＝9.2,5.9hz,1h)。

[0872]

化合物8

[0873][0874]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0875]

根据与化合物7类似的程序，以中间体52而不是中间体51为起始物质来制备化合物8。

[0876]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.13-2.35(m,2h),2.76-2.88(m,3h),2.92-3.07(m,3h),3.12-3.21(m,2h),3.23(s,3h),3.33(d,j＝14.3hz,1h),3.39(s,3h),3.41(s,3h),3.43-3.53(m,8h),3.66-3.74(m,1h),3.75-3.84(m,1h),4.45(d,j＝11.9hz,1h),4.53(d,j＝11.9hz,1h),4.91(s,1h),6.12(s,1h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.16(s,1h),7.30(td,j＝8.9,2.7hz,1h),7.49(dd,j＝10.5,2.7hz,1h),7.82(d,j＝8.6hz,1h),8.18(dd,j＝9.2,5.9hz,1h)。

[0877]

化合物9

[0878][0879]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0880]

将naoh(30mg，5当量)缓慢添加到中间体56(105mg，0.153mmol)于meoh/水(1/1，5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用etoac(5ml

×

2)萃取，并且将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并蒸发。将残余物通过制备型hplc(柱：boston green ods 150

×

30mm

×

5μm；水(0.05％氢氧化氨v/v)/acn 40/60至10/90)纯化，得到呈白色固体状的化合物9(46mg，产率：45％)。

[0881]1h nmr(400mhz，氯仿-d)δppm 8.28(dd,j＝5.8,9.2hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.30(dd,j＝2.1,10.0hz,1h),7.22-7.17(m,1h),7.12(s,1h),7.06(br d,j＝8.6hz,1h),5.54(br s,1h),5.39(br s,1h),3.58(s,3h),3.57-3.51(m,1h),3.51-3.41(m,6h),3.25-3.15(m,2h),3.11(br s,3h),2.98(br d,j＝12.8hz,1h),2.92-2.77(m,5h),2.29(s,5h)

[0882]

化合物10(游离碱)和化合物10a(na盐)

[0883][0884]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0885]

根据与化合物9类似的程序，以中间体57而不是中间体56为起始物质来制备化合物10。

[0886]

将化合物10的样品(29.6mg，0.0425mmol)溶解于meoh(1ml)中，并且添加naoh(1m的水溶液，43.5μl，0.0435mmol，1当量)。将混合物搅拌几分钟，然后减压除去挥发物。将残余物悬浮于dipe(2ml)中并蒸发至干。然后将残余物用dipe研磨，过滤并干燥，得到呈灰白

色固体状的钠盐化合物10a(29mg，na盐，产率：96％)。

[0887]

化合物10：1h nmr(400mhz，氯仿-d)δppm 8.30(dd,j＝5.8,9.2hz,1h),7.61(d,j＝8.6hz,1h),7.30(dd,j＝2.3,10.0hz,1h),7.23-7.17(m,1h),7.11(s,1h),7.00(br d,j＝8.6hz,1h),5.62(br s,1h),5.28(br s,1h),3.60-3.51(m,5h),3.50-3.40(m,5h),3.27-3.12(m,5h),3.04(br d,j＝12.6hz,1h),2.90-2.75(m,5h),2.29(s,5h)

[0888]

化合物10a：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.16(s,3h),2.19-2.27(m,2h),2.81-2.96(m,4h),2.96-3.08(m,2h),3.12(d,j＝13.8hz,1h),3.19(d,j＝13.6hz,1h),3.29(d,j＝13.6hz,1h),3.35(s,3h),3.39(s,3h),3.40-3.46(m,1h),3.48(s,3h),3.76-3.92(m,2h),4.94(s,1h),6.33(s,1h),6.93(d,j＝8.5hz,1h),7.18(s,1h),7.29(td,j＝8.9,2.6hz,1h),7.48(dd,j＝10.5,2.6hz,1h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),8.17(dd,j＝9.2,5.9hz,1h)。

[0889]

化合物11(游离碱)和化合物11a(na盐)

[0890][0891]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0892]

根据与化合物1类似的程序，以中间体61而不是中间体41为起始物质来制备化合物11。

[0893]

将化合物11的样品(48mg，0.0734mmol)悬浮于meoh(3ml)中，并且添加naoh(2.95mg，0.074mmol，1当量)。混合物变成澄清溶液后，真空除去挥发物。将残余物用dipe研磨，过滤并干燥，得到呈灰白色固体状的钠盐化合物11a(44mg，na盐，产率：89％)。

[0894]

化合物11：1h nmr(400mhz，氯仿-d)δppm 8.33-8.28(m,1h),7.73-7.68(m,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.49-7.41(m,2h),7.18(s,1h),6.99(d,j＝8.6hz,1h),5.64(s,1h),5.30(s,1h),3.57(s,3h),3.54(br s,2h),3.47(s,3h),3.42(br s,1h),3.22(br s,2h),3.17(br s,3h),3.02(br d,j＝13.2hz,1h),2.86(br d,j＝7.1hz,4h),2.78(br d,j＝12.8hz,1h),2.34-2.29(m,2h),2.28(s,3h)

[0895]

化合物11a：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.16(s,3h),2.19-2.29(m,2h),2.81-2.92(m,4h),2.94-3.09(m,2h),3.13(d,j＝13.9hz,1h),3.20(d,j＝13.4hz,1h),3.28(d,j＝13.4hz,1h),3.35(s,3h),3.39(s,3h),3.40-3.46(m,1h),3.49(s,3h),3.78-3.93(m,2h),4.93(s,1h),6.38(s,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),7.19(s,1h),7.38-7.48(m,2h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.68-7.74(m,1h),8.09-8.15(m,1h)。

[0896]

化合物12(游离碱)和化合物12a(na盐)

[0897][0898]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0899]

根据与化合物2类似的程序，以中间体62而不是中间体42为起始物质来制备化合物12。

[0900]

将化合物12的样品(13.5mg，0.021mmol)溶解于meoh(1ml)中，并且添加naoh(1m的水溶液，20.6μl，0.0206mmol，1当量)。将混合物搅拌几分钟，然后减压除去挥发物。将残余物悬浮于dipe(2ml)中并蒸发至干。将残余物用dipe研磨，过滤并干燥，得到呈灰白色固体状的钠盐化合物12a(10mg，na盐，产率：72％)。

[0901]

化合物12：1h nmr(400mhz，氯仿-d)δppm 8.33-8.27(m,1h),7.72-7.67(m,1h),7.63(d,j＝8.6hz,1h),7.45(td,j＝2.2,4.9hz,2h),7.18(s,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),5.63(s,1h),5.31(s,1h),3.57(s,3h),3.53(br d,j＝6.0hz,2h),3.47(s,3h),3.42(br s,2h),3.28-3.19(m,2h),3.16(s,3h),3.02(br d,j＝12.1hz,1h),2.86(br d,j＝6.8hz,4h),2.79(br d,j＝12.6hz,1h),2.33-2.29(m,2h),2.29(s,3h)

[0902]

化合物12a：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.16(s,3h),2.20-2.29(m,2h),2.79-2.95(m,4h),2.97-3.09(m,2h),3.13(d,j＝13.9hz,1h),3.20(d,j＝13.6hz,1h),3.27(d,j＝13.9hz,1h),3.37(s,3h),3.39(s,3h),3.42-3.50(m,4h),3.76-3.92(m,2h),4.90(s,1h),6.35(br s,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),7.19(s,1h),7.35-7.51(m,2h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.71(d,j＝7.5hz,1h),8.12(br d,j＝7.9hz,1h)。

[0903]

化合物13

[0904][0905]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0906]

根据与化合物5类似的程序，以中间体71而不是中间体30为起始物质来制备化合

物13。

[0907]1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 0.99(t,j＝7.0hz,3h)1.39-1.54(m,2h)2.02-2.11(m,1h)2.16-2.45(m,5h)2.78-2.90(m,2h)2.91-3.01(m,2h)3.17-3.26(m,1h)3.27(s,3h)3.61-3.70(m,4h)3.72(s,3h)4.28(dq,j＝14.4,7.1hz,1h)5.44(s,1h)5.85(s,1h)7.12(d,j＝8.6hz,2h)7.20(td,j＝8.8,2.6hz,1h)7.31(dd,j＝10.0,2.5hz,1h)7.47(s,1h)7.68(d,j＝8.6hz,1h)8.29(dd,j＝9.1,5.8hz,1h)。

[0908]

化合物14

[0909][0910]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0911]

根据与化合物5类似的程序，以中间体72而不是中间体30为起始物质来制备化合物14。

[0912]1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 0.98(t,j＝7.2hz,3h)1.42-1.52(m,2h)2.07-2.16(m,1h)2.20-2.41(m,5h)2.80-2.90(m,2h)2.90-3.00(m,2h)3.17-3.28(m,1h)3.32(s,3h)3.62-3.77(m,4h)3.71(s,3h)4.28(dq,j＝14.4,7.1hz,1h)5.42(s,1h)5.90(s,1h)7.10(d,j＝8.6hz,1h)7.12(s,1h)7.20(td,j＝8.8,2.6hz,1h)7.30(dd,j＝10.0,2.5hz,1h)7.47(s,1h)7.68(d,j＝8.6hz,1h)8.29(dd,j＝9.1,5.8hz,1h)。

[0913]

化合物15

[0914][0915]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0916]

将lioh(32.8mg，1.368mmol，15当量)于水(0.7ml)中的溶液添加到中间体86(71mg，0.0912mmol)于thf(1.0ml)和meoh(1.0ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释，并直接进样到制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18obd-10μm，30

×

150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)。将获得的产物用dipe研磨并蒸发，得到呈白色固体状的化合物15(57mg，产率：82％)。

[0917]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.14-2.33(m,2h),2.80(d,j＝13.5hz,1h),2.81-2.93(m,2h),2.97-3.08(m,3h),3.09-3.18(m,2h),3.23(s,3h),3.31(br d,j＝13.3hz,1h),3.38(s,3h),3.42(s,3h),3.43-3.47(m,3h),3.47-3.53(m,5h),3.67-3.76(m,1h),3.79-3.87(m,1h),4.45(d,j＝11.9hz,1h),4.54(d,j＝11.9hz,1h),4.92(s,1h),6.22(s,1h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.30(s,1h),7.43-7.52(m,1h),7.79(d,j＝8.6hz,1h),7.97(dd,j＝9.2,4.8hz,1h)。

[0918]

化合物16

[0919][0920]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0921]

根据与化合物15类似的程序，以中间体87而不是中间体86为起始物质来制备化合物16。

[0922]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 2.14-2.33(m,2h),2.79(d,j＝13.6hz,1h),2.80-2.92(m,2h),2.98-3.08(m,3h),3.10-3.18(m,2h),3.23(s,3h),3.30(br d,j＝13.3hz,1h),3.38(s,3h),3.42(s,3h),3.43-3.47(m,3h),3.48-3.52(m,5h),3.66-3.77(m,1h),3.78-3.87(m,1h),4.45(d,j＝11.9hz,1h),4.54(d,j＝11.9hz,1h),4.91(s,1h),6.21(s,1h),7.09(d,j＝8.6hz,1h),7.30(s,1h),7.43-7.52(m,1h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),7.97(dd,j＝9.2,4.8hz,1h)。

[0923]

化合物17

[0924][0925]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0926]

将lioh(12mg，0.465mmol，6当量)的水(3ml)溶液添加到中间体99(60mg，

0.077mmol)于thf(3ml)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩至水层。将该水层用hcl水溶液(2m)酸化至ph＝3。通过过滤收集固体并通过制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30

×

150mm 5μm；流动相a：水(50mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；梯度：7min内43％b至63％b)纯化，得到呈白色固体状的化合物17(24.2mg，产率：40％)。

[0927]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δppm 8.32(m,1h),7.67(d,j＝89hz,1h),7.34-7.08(m,4h),5.50(d,j＝30hz,2h),3.91-3.74(m,2h),3.70-3.43(m,14h),3.39(s,3h),3.23-3.07(m,5h),3.06-2.78(m,8h),2.32(s,2h)。

[0928]

19

f nmr(282mhz，氯仿-d)δppm-114.633。

[0929]

化合物18

[0930][0931]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0932]

根据与化合物17类似的程序，以中间体100而不是中间体99为起始物质来制备化合物18。

[0933]1h nmr(300mhz，氯仿-d)δppm 8.29(s,1h),7.59(d,j＝9hz,1h),7.33(d,j＝9hz,1h),7.25-7.08(m,2h),6.98(d,j＝6hz,1h),5.67(s,1h),5.21(s,1h),3.91-3.71(m,3h),3.64(s,3h),3.53(d,j＝15hz 6h),3.46-3.34(m,4h),3.30(s,3h),3.25(s,5h),3.14-2.93(m,3h),2.92-2.67(m,5h),2.30(s,2h)。

[0934]

19

f nmr(282mhz，氯仿-d)δppm-114.726。

[0935]

化合物19

[0936][0937]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0938]

将lioh(6.8mg，0.285mmol，10当量)添加到中间体108(22mg，0.028mmol)于水(0.5ml)、meoh(1ml)和thf(1ml)中的溶液中，并且将反应混合物在55℃下搅拌16h。蒸发溶剂并且添加水(2ml)。添加hcl水溶液(1n)以达到ph＝5-6。将水层用etoac(3

×

5ml)萃取，并且将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型sfc(固定相：chiralcel diacel oj 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化，得到化合物19(9.1mg，产率：42％)。

[0939]1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.30-2.43(m,2h)2.43-2.51(m,2h)2.55-2.75(m,4h)2.80(br d,j＝9.5hz,2h)2.87-2.98(m,3h)3.09-3.20(m,2h)3.26(d,j＝3.2hz,1h)3.35(d,j＝3.3hz,1h)3.46-3.56(m,1h)3.52(s,3h)3.57-3.68(m,2h)3.65(s,3h)3.71-3.82(m,4h)3.89-3.99(m,1h)4.34-4.48(m,2h)5.08(s,1h)5.91(s,1h)6.98(br d,j＝8.5hz,1h)7.05(s,1h)7.20(td,j＝8.7,2.5hz,1h)7.31(dd,j＝10.1,2.5hz,1h)7.59(d,j＝7.6hz,1h)7.59(s,1h)8.27(dd,j＝9.0,5.8hz,1h)。

[0940]

化合物20

[0941][0942]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0943]

将lioh(4mg，0.166mmol，10当量)添加到中间体109(14mg，0.017mmol)于meoh

(0.7ml)、水(0.3ml)和thf(0.7ml)中的溶液中，并且将溶液在60℃下搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过制备型sfc(固定相：chiralcel diacel ih 20

×

250mm，流动相：co2，etoh+0.4％iprnh2)纯化，得到化合物20(10.8mg，产率：87％)。

[0944]1h nmr(400mhz，氯仿-d,51℃)δppm 2.11-2.27(m,1h)2.30-2.42(m,1h)2.62-2.76(m,2h)2.80-2.94(m,3h)3.08-3.19(m,3h)3.19-3.26(m,1h)3.21(s,3h)3.31-3.40(m,3h)3.41(s,3h)3.43-3.50(m,3h)3.58(s,3h)3.61-3.68(m,2h)3.80(br s,1h)4.11-4.25(m,1h)4.71(br s,1h)5.00(br s,1h)5.89(s,1h)6.88(d,j＝8.6hz,1h)7.04(s,1h)7.15(td,j＝8.7,2.4hz,1h)7.30(dd,j＝10.1,2.6hz,1h)7.53(t,j＝4.3hz,2h)8.27(dd,j＝9.2,5.7hz,1h)。

[0945]

化合物21

[0946][0947]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0948]

将lioh(6.2mg，0.259mmol，10当量)添加到中间体110(20mg，0.026mmol)于thf(1ml)、水(0.5ml)和meoh(1ml)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18 obd-5μm，50

×

250mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)纯化，得到化合物21(9.6mg，产率：49％)。

[0949]1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.33-2.48(m,4h)2.50-2.63(m,2h)2.65-2.73(m,1h)2.75-2.86(m,2h)2.89-3.00(m,3h)3.08-3.18(m,2h)3.23(d,j＝14.5hz,1h)3.36(d,j＝15.0hz,1h)3.44-3.57(m,1h)3.52(s,3h)3.58-3.68(m,2h)3.63-3.66(m,3h)3.73(br s,4h)3.87-4.01(m,1h)4.37(br s,2h)5.11(s,1h)5.92(s,1h)7.00(d,j＝9.2hz,1h)7.04(s,1h)7.18(td,j＝8.9,2.3hz,1h)7.30(dd,j＝10.2,2.5hz,1h)7.58(s,1h)7.62(br d,j＝8.8hz,1h)8.25(dd,j＝8.9,6.1hz,1h)。

[0950]

化合物22

[0951][0952]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0953]

根据与化合物21类似的程序，以中间体111而不是中间体110为起始物质来制备化合物22。

[0954]1h nmr(400mhz，氯仿-d,51℃)δppm 2.26-2.41(m,2h)2.87(br s,4h)3.00(d,j＝13.0hz,1h)3.10(d,j＝12.8hz,1h)3.14-3.22(m,2h)3.24(s,3h)3.34-3.43(m,10h)3.59-3.78(m,2h)3.67(s,3h)3.94-4.08(m,1h)4.54(dt,j＝15.6,5.2hz,1h)5.35(s,1h)5.81(s,1h)7.07(s,1h)7.09(d,j＝8.6hz,1h)7.20(td,j＝8.6,2.4hz,1h)7.31(dd,j＝10.0,2.5hz,2h)7.56(s,1h)7.66(d,j＝8.6hz,1h)8.28(dd,j＝9.2,5.7hz,1h)。

[0955]

化合物23和化合物24

[0956][0957]

化合物23：ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0958]

化合物24：sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0959]

在氮气气氛下，将nah(60％分散体于矿物油中，13.2mg，0.331mmol，3当量)添加到冷却至0℃的中间体118(76mg，0.11mmol)于无水thf(1ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5min，然后添加mei(0.027ml，0.442mmol，4当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用etoac萃取。将水层用hcl水溶液(1m)酸化以达到ph＝4-5。将该混合物用etoac萃取，并且将合并的有机层蒸发。将残余物通过制备型sfc(固定相：chiralpak diacel ad 20

×

250mm，流动相：co2，etoh-iproh(50-50)+0.4％iprnh2)纯化，得到化合物23(14.6mg，产率：19％)和化合物24(18.8mg，产率：24％)。

[0960]

化合物23：1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.24-2.35(m,2h)2.80-2.93(m,4h)2.97(s,2h)3.10(br d,j＝14.5hz,1h)3.11(s,3h)3.18-3.24(m,1h)3.27(s,3h)3.31(t,j＝5.3hz,2h)3.48(br d,j＝15.0hz,1h)3.55-3.70(m,4h)3.69(s,3h)3.93(dt,j＝15.3,5.6hz,1h)4.51(dt,j＝15.1,4.9hz,1h)5.41(s,1h)5.66(s,1h)7.09(s,1h)7.13(d,j＝8.6hz,1h)7.17-7.24(m,1h)7.31(dd,j＝10.0,2.5hz,1h)7.56(s,1h)7.69(d,j＝8.6hz,1h)8.27(dd,j＝9.0,5.9hz,1h)。

[0961]

化合物24：1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.23-2.33(m,2h)2.85(s,4h)2.94(br d,j＝13.2hz,1h)3.04(dd,j＝13.4,1.0hz,1h)3.08(s,3h)3.13(d,j＝14.7hz,1h)3.18(br d,j＝9.5hz,1h)3.23-3.33(m,2h)3.41(d,j＝15.0hz,1h)3.36(s,3h)3.56-3.75(m,4h)3.66(s,3h)3.88-3.99(m,1h)4.54(dt,j＝15.1,4.9hz,1h)5.30(s,1h)5.76(s,1h)7.05(d,j＝6.6hz,1h)7.06(s,1h)7.19(td,j＝8.7,2.8hz,1h)7.30(dd,j＝9.9,2.4hz,1h)7.55(s,1h)7.63(d,j＝8.6hz,1h)8.26(dd,j＝9.1,5.8hz,1h)。

[0962]

化合物25

[0963][0964]

ra或sa；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0965]

将lioh(3.6mg，0.152mmol，10当量)添加到中间体106(10mg，0.0152mmol)于thf(0.6ml)、meoh(0.6ml)和水(0.3ml)中的溶液中，并且将反应混合物在60℃下搅拌2h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(reveleris柱4g；dcm/meoh 100/0至90/10)纯化，得到呈白色固体状的化合物25(4.5mg，产率：46％)。

[0966]

nmr：1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.25-2.46(m,2h)2.64(d,j＝13.2hz,1h)2.67-2.78(m,1h)2.78-2.89(m,1h)2.90-3.02(m,2h)3.11(s,3h)3.16(d,j＝13.4hz,1h)3.25(ddd,j＝13.4,8.7,4.5hz,1h)3.40-3.48(m,2h)3.51(d,j＝15.0hz,1h)3.59(s,3h)3.64-3.77(m,2h)5.34(s,1h)5.76(s,1h)7.07(d,j＝8.8hz,1h)7.16(s,1h)7.20-7.24(m,1h)7.33-7.38(m,1h)7.36(s,1h)7.63(d,j＝8.6hz,1h)8.35(dd,j＝9.2,5.9hz,1h)10.45(br s,1h)。

[0967]

化合物26

[0968][0969]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0970]

根据与化合物25类似的程序，以中间体107而不是中间体106为起始物质来制备化合物26。

[0971]

nmr：1h nmr(400mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.28-2.46(m,2h)2.65(d,j＝13.2hz,1h)2.68-2.78(m,1h)2.80-2.89(m,1h)2.91-3.03(m,2h)3.12(s,3h)3.17(d,j＝13.2hz,1h)3.21-3.31(m,1h)3.39-3.47(m,2h)3.48-3.55(m,1h)3.60(s,3h)3.63-3.77(m,2h)5.34(s,1h)5.77(s,1h)7.08(d,j＝8.6hz,1h)7.16(s,1h)7.21-7.25(m,1h)7.36(dd,j＝10.2,2.5hz,1h)7.38(s,1h)7.63(d,j＝8.6hz,1h)8.36(dd,j＝9.1,5.8hz,1h)10.44(br s,1h)。

[0972]

化合物27

[0973][0974]

sa或ra；一种阻转异构体但绝对立体化学未测定

[0975]

将lioh(13mg，0.548mmol，10当量)添加到中间体123(40mg，0.0548mmol)于thf(2ml)、meoh(2ml)和水(1ml)中的溶液中，并且将反应混合物在55℃下搅拌2h。将溶剂蒸发，并且将残余物通过制备型hplc(固定相：rp xbridge prep c18 obd-10μm，30

×

150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)纯化，得到化合物27(3mg，产率：8％)。

[0976]1h nmr(600mhz，氯仿-d,27℃)δppm 2.34(ddd,j＝14.4,9.7,5.0hz,1h)2.43(br s,1h)2.43(s,6h)2.73-2.79(m,2h)2.81(br d,j＝13.7hz,1h)2.90-2.96(m,2h)2.91-2.94(m,1h)3.11-3.17(m,3h)3.32(d,j＝14.5hz,1h)3.40(d,j＝14.5hz,1h)3.47(s,3h)3.57-3.61(m,1h)3.62(s,3h)3.65-3.70(m,1h)3.85-3.91(m,1h)4.38(br s,1h)4.71(br s,1h)5.06(s,1h)5.90(s,1h)6.91(d,j＝8.4hz,1h)7.06(s,1h)7.21(td,j＝8.8,2.6hz,1h)7.32

(dd,j＝9.9,2.5hz,1h)7.58(s,1h)7.59(d,j＝7.4hz,1h)8.33(dd,j＝9.2,5.8hz,1h)。

[0977]

解析分析

[0978]

lcms方法

[0979]

高效液相色谱(hplc)测量使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。

[0980]

将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间

……

)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。

[0981]

通过实验保留时间(r

t

)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定，则所报告的分子离子对应于[m+h]

+

(质子化分子)和/或[m-h]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即[m+nh4]

+

、[m+hcoo]-等)。对于具有多同位素模式(br、cl)的分子，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。

[0982]

在下文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”意指质量选择检测器，“rt”意指室温，“beh”意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“dad”意指二极管阵列检测器，“hss”意指高强度二氧化硅。

[0983]

lcms方法代码(流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)

[0984][0985][0986]

lcms结果(rt意指保留时间)

[0987][0988][0989]

sfc/ms方法

[0990]

sfc测量使用分析超临界流体色谱(sfc)系统进行，该系统由用于递送二氧化碳(co2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱箱、配备有静置时高达400巴的高压流通池的二极管阵列检测器组成。如果配置有质谱仪(ms)，则将来自柱的流送入ms。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间

……

)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。分析型sfc-ms方法(流速以ml/min表示；柱温(col t)以℃表示；运行时间以分钟表示，背压(bpr)以巴表示)。

[0991]“iprnh

2”意指异丙胺，“iproh”意指2-丙醇，“dea”意指二乙胺，“etoh”意指乙醇，“min”意指分钟。

[0992]

sfc方法：

[0993][0994][0995]

表：分析型sfc数据-r

t

意指保留时间(以分钟为单位)，[m+h]

+

意指化合物的质子化质量，方法是指用于光学纯化合物的(sfc)ms分析的方法。no.意指编号。

[0996]

co.no.sfc方法rt[m+h]

+

311.77672411.82672725.42658824.58658931.906721031.8267210a84.136721144.476541244.226541553.737641654.207641761.897601861.68760

2374.957022475.81702

[0997]

nmr

[0998]

在bruker avance iii 400mhz和avance neo 400mhz光谱仪上记录1h nmr和

19

f nmr光谱。除非另有提及，否则cdcl3用作溶剂。相对于四甲基硅烷，化学位移以ppm表示。

[0999]

药理分析

[1000]

生物学实施例1

[1001]

铽标记的骨髓细胞白血病1(mcl-1)利用bim bh3肽(h2n-(c/cy5mal)wiaqelrrigdefn-oh)作为mcl-1的结合配偶体的均相时间分辨荧光(htrf)结合测定。

[1002]

细胞凋亡或程序性细胞死亡确保正常的组织稳态，并且其失调可导致几种人类病状，包括癌症。尽管外源性细胞凋亡途径是通过细胞表面受体的活化启动的，但内源性细胞凋亡途径发生在线粒体外膜处，并受促凋亡和抗凋亡bcl-2家族蛋白(包括mcl-1)之间的结合相互作用控制。在许多癌症中，抗凋亡bcl-2蛋白(诸如mcl-1)被上调，并且以这种方式，癌细胞可以逃避细胞凋亡。因此，抑制bcl-2蛋白(诸如mcl-1)可导致癌细胞的细胞凋亡，从而提供用于治疗所述癌症的方法。

[1003]

该测定通过测量htrf测定形式中cy5标记的bim bh3肽(h2n-(c/cy5mal)wiaqelrrigdefn-oh)的置换来评估bh3结构域：mcl-1相互作用的抑制。

[1004]

测定程序

[1005]

制备以下测定和储备缓冲液用于测定：(a)储备缓冲液：10mm tris-hcl，ph＝7.5+150mm nacl，过滤，灭菌并在4℃下储存；以及(b)1x测定缓冲液，其中将以下成分新鲜添加到储备缓冲液中：2mm二硫苏糖醇(dtt)，0.0025％tween-20，0.1mg/ml牛血清白蛋白(bsa)。通过使用1x测定缓冲液(b)将蛋白质储备溶液稀释至25pm tb-mcl-1和8nm cy5 bim肽来制备1x tb-mcl-1+cy5 bim肽溶液。

[1006]

使用声学echo，将100nl的100x测试化合物分配到白色384孔perkin elmer proxiplate的各个孔中，最终化合物浓度为1x并且最终dmso浓度为1％。将抑制剂对照和中性对照(nc，100nl的100％dmso)分别冲压到测定板的第23列和第24列中。然后向板的每个孔中分配10μl的1x tb-mcl-1+cy5 bim肽溶液。将板用盖板以1000rpm离心1分钟，然后在室温下用盖板温育60分钟。

[1007]

使用htrf光学模块(htrf：激发：337nm，光源：激光器，发射a：665nm，发射b：620nm，积分开始：60μs，积分时间：400μs)在室温下在bmg pherastar fsx微板读数器上读取tr-fret信号。

[1008]

数据分析

[1009]

bmg pherastar fsx微板读数器用于测量两种发射波长(665nm和620nm)处的荧光强度，并报告两种发射的相对荧光单位(rfu)，以及发射的比率(665nm/620nm)*10,000。如下将rfu值归一化为抑制百分比：

[1010]

抑制％＝(((nc-ic)-(化合物-ic))/(nc-ic))*100其中ic(抑制剂对照，低信号)＝1x tb-mcl-1+cy5 bim肽+抑制剂对照或mcl-1的100％抑制的平均信号；nc(中性对照，高信号)＝1x tb-mcl-1+cy5 bim肽与仅dmso或0％抑制的平均信号

[1011]

基于以下等式产生11点剂量反应曲线以确定ic

50

值(使用gendata)：

[1012]

y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic

50-x)*hillslope))

[1013]

其中y＝在x抑制剂浓度存在下的抑制％；top＝源于ic的100％抑制(mcl-1+抑制剂对照的平均信号)；bottom＝源于nc的0％抑制(mcl-1+dmso的平均信号)；hillslope＝hill系数；以及ic

50

＝相对于top/中性对照(nc)具有50％抑制的化合物的浓度。

[1014]ki

＝ic

50

/(1+[l]/kd)

[1015]

在该测定中，[l]＝8nm并且kd＝10nm

[1016]

根据如上所述的程序测试本发明的代表性化合物，结果列于下表中(n.d.意指未测定)。

[1017][1018][1019]

生物学实施例2

[1020]

mcl-1是细胞凋亡的调节剂并且在逃避细胞死亡的肿瘤细胞中高度过表达。该测定评估靶向细胞凋亡途径调节剂的小分子化合物，主要是mcl-1、bfl-1、bcl-2和bcl-2家族的其他蛋白质的细胞效力。破坏抗凋亡调节剂与bh3-结构域蛋白的相互作用的蛋白质-蛋白质抑制剂引发细胞凋亡。

[1021]

3/7测定是在纯化的酶制剂或贴壁细胞或悬浮细胞的培养物中测量半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7活性的发光测定。该测定提供了含有四肽序列devd的发光前体半胱天冬酶-3/7底物。将该底物裂解以释放氨基萤光素，氨基萤光素是用于产生光的萤光素酶的底物。以“添加-混合-测量”格式添加单个3/7试剂会导致细胞裂解，随后半胱天冬酶裂解底物并产生“辉光型”发光信号。

[1022]

该测定使用对mcl-1抑制敏感的molp-8人多发性骨髓瘤细胞系。

[1023]

材料：

[1024]

·

perkin elmer envision

[1025]

·

multidrop 384和小体积分配盒

[1026]

·

离心机

[1027]

·

countess自动细胞计数器

[1028]

·

countess计数室玻片

[1029]

·

测定板：proxiplate-384 plus，白色384浅孔微板

[1030]

·

密封带：topseal a plus

[1031]

·

t175培养瓶

[1032][1033]

细胞培养基：

[1034]

molp8

ꢀꢀꢀ

rpmi-1640培养基500ml20％fbs(热灭活)120ml2mm l-谷氨酰胺6.2ml50μg/ml庆大霉素620μl

ꢀꢀ

测定培养基

ꢀꢀꢀ

rpmi-1640培养基500ml10％fbs(热灭活)57ml2mm l-谷氨酰胺5.7ml50μg/ml庆大霉素570μl

[1035]

细胞培养：

[1036]

细胞培养物维持在0.2与2.0

×

106个细胞/ml之间。通过收集在50ml锥形管中收获细胞。然后将细胞以500g沉降5分钟，然后除去上清液并再悬浮于新鲜的预热培养基中。根据需要对细胞进行计数和稀释。

[1037]

caspase-glo试剂：

[1038]

通过将缓冲溶液转移至底物小瓶并混合来制备测定试剂。溶液可在4℃下储存至多1周，信号损失可忽略不计。

[1039]

测定程序：

[1040]

将化合物递送到即用型分析板(proxiplate)并在-20℃下储存。

[1041]

测定始终包括1个含有参考化合物的参考化合物板。将板用40nl化合物(细胞中最终0.5％dmso；连续稀释；30μm最高浓度1/3稀释，10剂，一式两份)点样。在室温下使用化合物，并且将4μl预热的培养基添加到除第2列和第23列之外的所有孔中。通过在培养基中添加1％dmso来制备阴性对照。通过在培养基中添加最终浓度为60μm的适当阳性对照化合物来制备阳性对照。通过将4μl

[1042]

阴性对照添加到第23列，将4μl阳性对照添加到第2列以及将4μl细胞悬浮液添加到板中的所有孔中来制备板。然后将含有细胞的板在37℃下温育2小时。测定信号试剂是上述caspase-glo溶液，并且将8μl添加到所有孔中。然后将板密封并在30分钟后测量。

[1043]

测试化合物的活性计算为如下细胞凋亡诱导的百分比变化：

[1044]

lc＝低对照值的中值

[1045]

＝筛选器中的中心参考

[1046]

＝dmso

[1047]

＝0％

[1048]

hc＝高对照值的中值

[1049]

＝筛选器中的比例参考

[1050]

＝30μm阳性对照

[1051]

＝100％细胞凋亡诱导

[1052]

％效应(ac

50

)＝100-((样品-lc)/(hc-lc))*100

[1053]

％对照＝(样品/hc)*100

[1054]

％对照min＝(样品-lc)/(hc-lc)*100

[1055]

表：测量代表性式(i)的化合物的ac

50

。在所有批次的特定化合物的所有运行中报告平均值。

[1056]

化合物molp8 caspase-glo ac

50

(μm)11.2220.0543》3040.046510.2060.058720.39

80.01598.96100.01010a0.068111.6211a2.3812n.d.12a0.029130.022143.46151.40160.013170.015182.431929.52030.0210.082220.022230.027242.53254.13260.235270.117